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[其他]制備雜環酰胺衍生物的方法無效

專利信息
申請號: 86103278 申請日: 1986-04-17
公開(公告)號: CN86103278A 公開(公告)日: 1986-12-17
發明(設計)人: 弗雷德里克·杰弗里·布郎;彼德·羅伯特·伯恩斯坦;維克托·吉烏利奧·馬塔薩;余迎廣 申請(專利權)人: 帝國化學工業泛美公司
主分類號: C07D209/04 分類號: C07D209/04;C07D231/56;C07D235/06;C07D233/54;C07D249/18;C07D265/36;C07D279/16;C07D307/78;A61K31/395;A61K31/34;A61K31/38
代理公司: 中國專利代理有限公司 代理人: 羅宏
地址: 美國特拉華州威*** 國省代碼: 暫無信息
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要: 發明是關于新的、在制藥上有用的式Ⅰ的苯并雜環基鍵烷酸的某些酰胺衍生物及其鹽的,式中的R1、R2、L、x、y、z、A1、Q、A2和M基的含義列舉在說明書中。本發明還包括含有式Ⅰ化合物及其鹽的藥物配方和制備所述化合物以及在以后制備中所需中間體的制備方法。
搜索關鍵詞: 制備 雜環酰胺 衍生物 方法
【主權項】:
1、一種制備雜環酰胺衍生物及其可作為藥用的鹽的制備方法,其特征在于,所述新的雜環酰胺衍生物的通式為I,選用的制備方法包括下述的(A)至(O),式I中的>X-Y-Z可以是:(a)>CRc-CRaRb-NRd-(b)>C=N-Za-(c)>C=CRa-Zb-(d)>N-CRa=N-(e)>N-CRbRe-CRcRf-Zb-(f)>N-N=N-(g)>N-NRg-CO-(h)>N-N=C.ORd-其中Ra為氫或(1-AC)烷基;Rb和Rc可各為氫或二者一起與已有的碳-碳鍵形成一不飽和鍵;Rd為氫或(1-10C)烷基,其中可任意含有一個或兩個雙鍵或者三鍵,而且其中碳原子可由氧或硫原子代替,另外所述的(1-10C)烷基中可任意地含有下列取代基:(1-4C)烷氧基、氰基、羧基、1H-四唑-5-基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨甲酰基、N,N-二(1-4C)烷基氨甲酰基或(1-4C)烷氧羰基,或者Rd可以是:(3-8C)環烷烷基、(3-8C)環烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)烷酰基、或苯-(1-4C)烷基,其中苯基可任意地帶有下列取代基:氰基、鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基;Re和Rf可各自為氫或(1-4C)烷基;Rg為(1-4C)烷基;Za為氧、硫或如式-N(Rd)-的取代的亞氨基,其中Rd的含意如上所述;Zb為氧或硫;R1·L代表如下式的酰胺基;R1·W·CO·NH或R1·W·CS·NH-,其中R1可以是(a)由一個或多個氟原子任意取代的(2-10C)烷基;(b)苯-(1-6C)烷基,其中(1-6C)烷基部份可任意帶有氟或(1-4C)烷氧取代基,而在苯基部份可任意含有鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基等取代基;(c)(3-8C)環烷基或(3-8C)環烷(1-6C)烷基,其環中可任意含有一個不飽和鍵,并可任意含有1或2個(1-4C)烷基取代基;W為氧、硫或直接與R1相連的鍵;R2為氫、鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基;Q為亞苯基,并可隨意帶有以下任何取代基:鹵素、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基;A1為(1-2C)亞烷基或1.2-亞乙烯基;A2為亞甲基,1.2-亞乙烯基或直接與M相連的鍵;M為一酸性基,可以是羧基、1H-四唑-5-基或如式-CO·NH·SOmR3的酰基磺酰胺基,其中m為整數1或2,R3可以是(1-6C)烷、(3-8C)環烷基、(6-12C)芳香基、含有5~12個原子的雜環芳基,這些原子中至少有一個碳原子及至少有一個氧、硫或氮、或者為(6-12C)芳(1-4C)烷基,不論是芳基或雜環芳基皆可帶有1或2個下列取代基:鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基;可選用的制備方法包括:(A)制M為羧基的化合物時,分解適當的式Ⅲ的酯;(B)酰化式Ⅳ的胺,但式中T的含義選自為M規定的意義;(C)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd或>C=N-Za-,但其中Za為式-N(Rd-)的取代亞氨基的化合物時,使式V的亞氨基化合物與式Rd·U。的酰化試劑反應;式中>D-E-G-為基團>CRc-CRbRa-NH-或>C=N-NH-,但T的含義選自為M規定的意義,U可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基;(D)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-,但其中Rb和Rc二者一起與已有碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時,使式Ⅵ的吲哚與式U·A1·Q·A2·。M的烷基化試劑在適當的路易斯酸存在下反應,U的含意與(C)中的相同,路易斯酸可選用:氧化銀、碳酸銀、氟硼酸銀、三氟醋酸銀、三氟甲磺酸銀、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫;(E)制式I中M為1H-四唑-5-基時,使式Ⅶ的氰基衍生物與疊氮化堿金屬反應;(F)制式I中的R1·L-為R1·Wa·CO·NH-·或R1·Wa·Cs·NH-,其中Wa為氧、亞氨基或硫的化合時,使式Ⅷ的異氰酸酯或異硫氰酸酯與式RbNH2的胺、式R1·OH·的醇或式R1·SH的硫醇反應,其中T的含義選自為M規定的意義,Xb為氧或硫;(G)制式I中M為CO·NH·SOm·R3的化合物時,使式I中M為羧基的化合物與式R3·SOm·NH2的磺酰胺衍生物在脫水劑存在下反應;(H)制式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-其中Rb和Rc一起與已有的碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時,使式Ⅵ的吲哚與U·A1·Q·A2·M的烷基化試劑反應,其中U的含義與(C)中的相同;(I)制式I中>X-Y-Z-為>C=N-Za-,但Za為式-N(Rd)-的取代的亞氨基的化合物時,使式Ⅸ的氨基肟失水,其中T的含義選自為M規定的含義;(J)制式I中>X-Y-Z-為>C=CRa-Zb-,其中Zb為氧的化合時,使式Ⅺ的羥基化合物失水,其中T的含義選自為M規定的含義;(K)制式I中的>X-Y-Z-為>C=N-Za-,其中Za為氧的化合物時,使式XIII的羥肟失水,其中T的含義選自為M規定的含義;(L)制式I中的>X-Y-Z-為>C=CRa-Zb-,Zb為氧或硫的化合物時,使式XV的苯并呋喃或苯并噻吩式U·A1·Q·A2·M的烷基化試劑反應,其U的含義與(C)中的相同;(M)制式I中的>X-Y-Z-為>CRc·CRaRb-NRd-,其中Rb和Rc為氫的化合物時,催化式I中>X-Y-Z-為>CRc-CRaRb-NRd-,但其中的Rb和Rc一起使已有的碳-碳鍵形成了不飽和鍵;(N)制式I中的>X-Y-Z為>C=N-Za-,而其中Za是-N(Rd)-,A1是亞甲基的化合物時,使式XVI的異吲唑與式Hal·CH2·Q·A2。T的化合物進行交叉偶聯,形成相應的化合物Ⅲ或Ⅶ,其中>X-Y-Z-為>C=N-Za-,而Za為-N(Rd)-,A1為亞甲基,這是所述方法(A)或(E)一種改進方法,上式中的Hal皆為氯、溴、碘,T為COORh或CN;隨后將COORh基或CN基分別轉變成用的述方法(A)或(E)得到的M含義相同的化合物;(O)制式I中>X-為>N-的化合物時,用式U·A1·Q·A2·M為烷基化劑,使式XVII氨基化合物,XVII在適當的堿存在下烷基化,上式中U的含義與上述(C)中的相同。
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