[其他]制備雜環酰胺衍生物的方法

無效

• 申請號: 86103278
• 申請日: 1986-04-17
• 公開（公告）號: CN86103278A
• 公開（公告）日: 1986-12-17
• 發明（設計）人: 弗雷德里克·杰弗里·布郎;彼德·羅伯特·伯恩斯坦;維克托·吉烏利奧·馬塔薩;余迎廣
• 申請（專利權）人: 帝國化學工業泛美公司
• 主分類號: C07D209/04
• 分類號: C07D209/04;C07D231/56;C07D235/06;C07D233/54;C07D249/18;C07D265/36;C07D279/16;C07D307/78;A61K31/395;A61K31/34;A61K31/38
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 羅宏

1、一種制備雜環酰胺衍生物及其可作為藥用的鹽的制備方法，其特征在于，所述新的雜環酰胺衍生物的通式為I，選用的制備方法包括下述的(A)至(O)，

式I中的＞X-Y-Z可以是：

(a)＞CRc-CRaRb-NRd-

(b)＞C=N-Za-

(c)＞C=CRa-Zb-

(d)＞N-CRa=N-

(e)＞N-CRbRe-CRcRf-Zb-

(f)＞N-N=N-

(g)＞N-NRg-CO-

(h)＞N-N=C.ORd-

其中Ra為氫或(1-AC)烷基；

Rb和Rc可各為氫或二者一起與已有的碳-碳鍵形成一不飽和鍵；

Rd為氫或(1-10C)烷基，其中可任意含有一個或兩個雙鍵或者三鍵，而且其中碳原子可由氧或硫原子代替，另外所述的(1-10C)烷基中可任意地含有下列取代基：(1-4C)烷氧基、氰基、羧基、1H-四唑-5-基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨甲酰基、N，N-二(1-4C)烷基氨甲酰基或(1-4C)烷氧羰基，或者Rd可以是：(3-8C)環烷烷基、(3-8C)環烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)烷酰基、或苯-(1-4C)烷基，其中苯基可任意地帶有下列取代基：氰基、鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基；

Re和Rf可各自為氫或(1-4C)烷基；

Rg為(1-4C)烷基；

Za為氧、硫或如式-N(Rd)-的取代的亞氨基，其中Rd的含意如上所述；

Zb為氧或硫；

R¹·L代表如下式的酰胺基；R¹·W·CO·NH或R¹·W·CS·NH-，其中R¹可以是(a)由一個或多個氟原子任意取代的(2-10C)烷基；(b)苯-(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基部份可任意帶有氟或(1-4C)烷氧取代基，而在苯基部份可任意含有鹵素、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基等取代基；(c)(3-8C)環烷基或(3-8C)環烷(1-6C)烷基，其環中可任意含有一個不飽和鍵，并可任意含有1或2個(1-4C)烷基取代基；

W為氧、硫或直接與R¹相連的鍵；

R²為氫、鹵素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基；

Q為亞苯基，并可隨意帶有以下任何取代基：鹵素、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或三氟甲基；

A¹為(1-2C)亞烷基或1.2-亞乙烯基；

A²為亞甲基，1.2-亞乙烯基或直接與M相連的鍵；

M為一酸性基，可以是羧基、1H-四唑-5-基或如式-CO·NH·SO_mR³的酰基磺酰胺基，其中m為整數1或2，R³可以是(1-6C)烷、(3-8C)環烷基、(6-12C)芳香基、含有5～12個原子的雜環芳基，這些原子中至少有一個碳原子及至少有一個氧、硫或氮、或者為(6-12C)芳(1-4C)烷基，不論是芳基或雜環芳基皆可帶有1或2個下列取代基：鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基；可選用的制備方法包括：

(A)制M為羧基的化合物時，分解適當的式Ⅲ的酯；

(B)酰化式Ⅳ的胺，

但式中T的含義選自為M規定的意義；

(C)制式I中＞X-Y-Z-為＞CRc-CRaRb-NRd或＞C=N-Za-，但其中Za為式-N(Rd-)的取代亞氨基的化合物時，使式V的亞氨基化合物與式Rd·U。的酰化試劑反應；

式中＞D-E-G-為基團＞CRc-CRbRa-NH-或＞C=N-NH-，但T的含義選自為M規定的意義，U可以是氯、溴、碘、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基；

(D)制式I中＞X-Y-Z-為＞CRc-CRaRb-NRd-，但其中Rb和Rc二者一起與已有碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時，使式Ⅵ的吲哚與式U·A¹·Q·A²·。M的烷基化試劑在適當的路易斯酸存在下反應，

U的含意與(C)中的相同，路易斯酸可選用：氧化銀、碳酸銀、氟硼酸銀、三氟醋酸銀、三氟甲磺酸銀、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫；

(E)制式I中M為1H-四唑-5-基時，使式Ⅶ的氰基衍生物與疊氮化堿金屬反應；

(F)制式I中的R¹·L-為R¹·Wa·CO·NH-·或R¹·Wa·Cs·NH-，其中Wa為氧、亞氨基或硫的化合時，使式Ⅷ的異氰酸酯或異硫氰酸酯與式R^bNH₂的胺、式R¹·OH·的醇或式R¹·SH的硫醇反應，

其中T的含義選自為M規定的意義，Xb為氧或硫；

(G)制式I中M為CO·NH·SOm·R³的化合物時，使式I中M為羧基的化合物與式R³·SOm·NH₂的磺酰胺衍生物在脫水劑存在下反應；

(H)制式I中＞X-Y-Z-為＞CRc-CRaRb-NRd-其中Rb和Rc一起與已有的碳碳鍵形成不飽和鍵的化合物時，使式Ⅵ的吲哚與U·A¹·Q·A²·M的烷基化試劑反應，其中U的含義與(C)中的相同；

(I)制式I中＞X-Y-Z-為＞C=N-Za-，但Za為式-N(Rd)-的取代的亞氨基的化合物時，使式Ⅸ的氨基肟失水，

其中T的含義選自為M規定的含義；

(J)制式I中＞X-Y-Z-為＞C=CRa-Zb-，其中Zb為氧的化合時，使式Ⅺ的羥基化合物失水，

其中T的含義選自為M規定的含義；

(K)制式I中的＞X-Y-Z-為＞C=N-Za-，其中Za為氧的化合物時，使式XIII的羥肟失水，

其中T的含義選自為M規定的含義；

(L)制式I中的＞X-Y-Z-為＞C=CRa-Zb-，Zb為氧或硫的化合物時，使式XV的苯并呋喃或苯并噻吩式U·A¹·Q·A²·M的烷基化試劑反應，其U的含義與(C)中的相同；

(M)制式I中的＞X-Y-Z-為＞CRc·CRaRb-NRd-，其中Rb和Rc為氫的化合物時，催化式I中＞X-Y-Z-為＞CRc-CRaRb-NRd-，但其中的Rb和Rc一起使已有的碳-碳鍵形成了不飽和鍵；

(N)制式I中的＞X-Y-Z為＞C=N-Za-，而其中Za是-N(Rd)-，A¹是亞甲基的化合物時，使式XVI的異吲唑與式Hal·CH₂·Q·A²。T的化合物進行交叉偶聯，形成相應的化合物Ⅲ或Ⅶ，其中＞X-Y-Z-為＞C=N-Za-，而Za為-N(Rd)-，A¹為亞甲基，這是所述方法(A)或(E)一種改進方法，

上式中的Hal皆為氯、溴、碘，T為COORh或CN；隨后將COORh基或CN基分別轉變成用的述方法(A)或(E)得到的M含義相同的化合物；

(O)制式I中＞X-為＞N-的化合物時，用式U·A¹·Q·A²·M為烷基化劑，使式XVII氨基化合物，XVII在適當的堿存在下烷基化，

上式中U的含義與上述(C)中的相同。