技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體地說，涉及一種沙坦類高血壓藥物坎地沙坦酯的制備方法。

?

背景技術

坎地沙坦酯的化學名稱為：(±)-1-[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)-[1,1'-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，其結構式為：

坎地沙坦酯作為坎地沙坦的前體藥物，在胃腸道中，它可以被快速完全地水解為坎地沙坦。坎地沙坦為血管緊張素II?AT1受體拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力，是一種長效的受體拮抗劑。

文獻US?5,196,144、EP?688,272中，坎地沙坦酯的合成路線比較長，包括了單酯物的制備；2-叔丁基氧基-3-硝基苯甲酸乙酯的制備；芐基化反應；脫保護基；硝基的還原；咪唑物的制備；制備四氨唑物；水解反應；保護反應；酯化、脫保護基，得坎地沙坦酯產品。

一些參考文獻公開了坎地沙坦酯的制備技術，例如US2010210852、US2010197933、US5196444A，W02008012371A，JP2010116409，CN200510000109.6、CN200510022136.3、CN101781286A等均報道了制備坎地沙坦酯的方法，但這些方法制備的坎地沙坦酯存在一個共同的問題，就是由于仍存在雜質，得到坎地沙坦酯純度不高。當其用在制備坎地沙坦西來替昔酯時難以純化和處理，所得的仍是油狀的坎地沙坦西來替昔酯。

????CN101781286A對粗產物用甲醇重結晶，純度為90～91%。CN200510022136.3涉及坎地沙坦酯的一種新型制備工藝，其合成步驟包括：1.三苯甲基四氮唑中間體的制備方法；2.環己基氯乙基碳酸酯制備方法；3.以環己基氯乙基碳酸酯作為酯化試劑合成坎地沙坦酯，粗產物經硅膠柱層析分離純化，收率89%得產物，然后將產物用乙醇水溶液結晶，收率92%。該方法總收率低，且不適合工業生產的需要。

另外，在坎地沙坦酯存放不當或存放時間過長時，會導孜藥物活性成分含量降低，色澤加深，有關物質含量升高。在某些情況下，由于生產工藝控制不當，導致藥物純度也不符合要求。因此有必要對不合格的產品進一步進行純化，以高產率提供高純度的坎地沙坦酯。

發明內容

本發明提供了一種坎地沙坦酯的制備方法，可以解決現有技術存在的反應效率不高且收率偏低的問題，減少了有毒試劑的污染和浪費，提高了產品收率，具有廣泛的應用價值。

本發明通過下列反應步驟實施：

本發明包括下列步驟：

(1)?由2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和4-醛基-2-聯苯甲腈在有機溶劑中，溫度控制在0~5℃的條件下，經縮合反應生成2-[[2’-氰基聯苯-4-基]亞甲氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅰ)；

????(2)化合物(Ⅰ)與10%的鈀碳在高壓釜中反應，用氮氣置換空氣3次，再用氫氣置換氮氣5次，通氫氣至0.20~0.25MPa，升溫至40~45℃反應還原得2-[[2’-氰基聯苯-4-基]甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(Ⅱ)；

????(3)化合物(II)與原碳酸四乙酯加熱至80℃，反應1小時環合得1-[(2’?-氰基聯苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅲ)；

????(4)化合物(Ⅲ)與三丁基迭氮化錫反應，氰基轉變為四氮唑環，得2-乙氧基-1-[[2’-（1H?-四唑-5-基）聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯(Ⅳ);

????(5)化合物（Ⅳ）在堿性條件下水解生成2-乙氧基-1-[[2’?-（1H?-四唑-5-基）聯苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（Ⅴ）；

????(6)化合物(Ⅴ)與三苯基氯甲烷及三乙胺鹽酸鹽反應，經過N-保護反應，得到化合物2-乙氧基-1-[[2?，-（1-三苯甲基四唑-5-基）聯苯基-4基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（Ⅵ）；

???（7）化合物（Ⅵ）經過酯化反應，生成化合物2-乙氧基-1-[[2?，-（1-三苯甲基四唑-5-基）聯苯基-4基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，1-[[環已基氧基]羰基]氧基]乙基酯（Ⅶ）；