[發(fā)明專利]用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的帕羅西汀10－樟腦磺酸鹽

無效

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• 申請日: 1999-04-23
• 公開（公告）號: CN1306530A
• 公開（公告）日: 2001-08-01
• 發(fā)明（設計）人: M·烏爾屈哈特
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩比徹姆有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/445
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝

本發(fā)明涉及一種新的化合物，涉及它的制備方法并涉及它用于治療內科疾病的用途。

US-A-3912743和US-A-4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森病性質的藥品。其中公開的尤其重要的化合物是帕羅西汀，即4-(4＇-氟苯基)-3-(3＇,4＇-亞甲二氧基-苯氧甲基)-哌啶的(-)反式異構體。這種化合物作為鹽酸鹽用于治療，尤其是抑郁癥、強迫癥(OCD)和恐慌的治療與預防。

現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)一種帕羅西汀的新鹽，它可以當作目前市面上的鹽酸鹽的替代物使用，或當作制備鹽酸鹽的中間體使用。

根據(jù)本發(fā)明，這里提供了帕羅西汀樟腦10-磺酸鹽。10-樟腦磺酸以對映異構體的形式存在，本發(fā)明包括D-(+)-10-樟腦磺酸和(IR)-(-)-10-樟腦磺酸二者的鹽及二種鹽的外消旋混合物。

一方面，本發(fā)明的所述新鹽是以非晶形提供的，它可以是固體或是油狀物。所述油狀物最好是吸附在固體載體上，尤其是吸附在可用作藥用組合物成分的載體上。

另一方面，本發(fā)明的所述的新鹽是以晶形提供的。當該晶形是以多于一種多晶型物存在時，每種多晶型物形成了本發(fā)明的另一方面。

帕羅西汀樟腦-10-磺酸鹽可以通過化學計算量的酸和帕羅西汀游離堿相接觸而制得。優(yōu)選酸或堿二者中有一為溶液，更優(yōu)選兩者都為溶液。可以采用提高的溫度使酸進入溶解狀態(tài)，但高產量的鹽是通過蒸發(fā)一些或所有的溶劑而得到的，或是通過控制冷卻得到，最好是分階段進行。最常用的溶劑適宜于使帕羅西汀游離堿活動化，如甲苯，醇如甲醇、乙醇、丙烷-2-醇，酯如乙酸乙酯，酮類如丙酮和丁酮，鹵代烴如二氯代甲烷和醚如四氫呋喃和乙醚，但最好避免用樟腦-10-磺酸難溶的溶劑。樟腦-10-磺酸的適宜的溶劑包括水、醇、乙酸乙酯和乙酸。

該鹽可以通過常規(guī)方法以固態(tài)形式從上述得到的溶液中分離出來。例如，可以通過沉淀、噴霧干燥和冷凍干燥所述溶液，或真空干燥所述油狀物或將所述熔體固化而制得非結晶鹽，所述溶液、油狀物、熔體是由所述游離堿和酸反應而制得的。結晶鹽可以從合適的溶劑中結晶或重結晶而制得。

當所述鹽是通過與溶解其的溶劑締合而作為溶劑合物得到時，這樣的溶劑合物形成了本發(fā)明的又一個方面。溶劑合物可以通過加熱作用如烘箱干燥，或用不能形成溶劑合物的取代溶劑處理而變回為不能成溶劑合物的鹽。

在分所述離帕羅西汀鹽之前，可以通過共沸蒸餾作用除去水，以避免形成水合物或獲得無水形式的產物。這樣，所述鹽溶液的合適溶劑是那些與水形成共沸物的溶劑，如甲苯和丙-2-醇。同樣應該認識到，也可以用溶劑混合物來幫助共沸除水。

更一般地講，可以從允許形成所需晶體結構的任何溶劑中進行結晶，需要時采用所需結構的晶種。當有多晶型物存在時，各種多晶型物最好直接從所述鹽溶液中結晶出來，盡管采用另一種多晶型物的晶種來重結晶一種多晶型物溶液也是可以進行的。

帕羅西汀游離堿可以按照美國專利號4,007,196和EP-B-O-223403所一般概述的步驟而制得。D-10-樟腦磺酸和L-10-樟腦磺酸可在市場上購得。

本發(fā)明的化合物可用于治療和預防以下疾病：醇中毒??????????????????焦慮抑郁癥??????????????????強迫癥恐慌癥??????????????????慢性疼痛肥胖????????????????????老年性癡呆偏頭痛?????????????貪食癥厭食???????????????社會恐怖經(jīng)前綜合癥(PMS)????青春期抑郁拔毛癖?????????????精神抑郁癥物質濫用

這些疾病在下文稱為“所述疾病”。

本發(fā)明還提供一種方法，該方法通過給予有需要的患者有效量和/或預防量的本發(fā)明的鹽，治療和/或預防所述疾病中的任何一種或更多種的方法。

本發(fā)明還提供了用于治療和/或預防所述疾病的藥用組合物，該藥用組合物包含本發(fā)明的鹽與藥學上可接受的載體的混合物。

本發(fā)明也提供了本發(fā)明的鹽用于治療和/或預防所述疾病的用途。

本發(fā)明也提供了本發(fā)明的鹽用于生產治療和/或預防所述疾病的藥物的用途。

本發(fā)明最適用于治療抑郁、OCD和恐慌。

本發(fā)明的組合物通常適宜于口服，但溶解用于胃腸外給予的制劑也在本發(fā)明的范圍內。