[發明專利]噻吩基吡咯基烷氧基乙胺,它們的制備以及它們作為藥物的應用

無效

• 申請號: 99806809.8
• 申請日: 1999-04-15
• 公開（公告）號: CN1303283A
• 公開（公告）日: 2001-07-11
• 發明（設計）人: R·莫斯－維戴爾;B·安達魯茲－瑪塔洛;J·福里格拉－康斯坦薩
• 申請（專利權）人: 埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司
• 主分類號: A61K31/38
• 分類號: A61K31/38;//;23112)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及新的通式(Ⅰ)噻吩基吡咯基烷氧基乙胺以及它們生理上可接受的鹽類，還涉及它們的制備方法以及它們作為藥物在人類和/或獸類治療上的應用，其還涉及含有它們的藥物組合物。

本發明新化合物可以作為中間體用于制藥工業并可以用來制備藥物。

本發明還涉及新的通式(Ⅳ)噻吩基吡咯基甲醇衍生物，其可以在通式(Ⅰ)化合物的合成中用作起始物或中間體。

在我們的專利申請EP?289380中，我們已經對通式(Ⅱ)苯基吡唑基甲醇的不同衍生物進行過描述。

其中R1代表氫原子或烷基；R2代表氨基烷基，并且Het代表吡咯。

現在我們發現用噻吩代(thiopheno)環取代苯環可以得到新的通式(Ⅰ)化合物，該類化合物顯示出一些有益的生物性質。這些性質使得該類新化合物在人類和/或獸類治療中特別有用。本發明化合物可以用作止痛劑。

本發明提供了具有強止痛活性的新化合物。

本發明化合物相應于以下通式(Ⅰ)其中R¹為氫原子，鹵原子或低級烷基；R2,R3和R4代表氫原子或低級烷基；并且Az為氮化雜環芳香五元N-甲基取代環，其含有1-3個氮原子，并具有通式(Ⅲ)其中Z1,Z2和Z3獨立地代表氮原子或CH，條件是Z1,Z2或Z3中至少一個為CH。

術語“低級烷基”代表直鏈或支鏈碳鏈，其含有1-4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。

通式(Ⅰ)的新化合物至少含有一個不對稱碳，因此可以制備成對映體純品或外消旋體。通過常規的方法，可將式(Ⅰ)化合物的外消旋體拆分成它們的光學異構體，例如使它們的非對映異構體鹽通過手性層析或分步結晶將其分離開來，上述非對映異構體鹽可以通過化合物(Ⅰ)與對映體純的酸進行反應制得。相似地，它們也可以通過使用手性前體(優選的是對映異構純的苯基吡唑基甲醇)進行對映選擇合成而獲得。

本發明相應地涉及通式(Ⅰ)化合物生理上可接受的鹽類，特別是無機酸的加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸以及有機酸的加成鹽，例如檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸或其衍生物、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸等。

新的通式(Ⅰ)化合物衍生物(其中R1,R2,R3,R4和Az的定義同上)可以按照下述方法進行制備：方法A

使通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅴ)化合物進行反應，其中R1-R4和Az的定義同上，X代表鹵原子，優選的是氯或離去基團，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。

通式Ⅳ化合物與堿或鹽形式的通式Ⅴ化合物的反應可在合適的溶劑存在下進行，例如烴類如苯或甲苯，鹵代溶劑如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氫呋喃或質子惰性的兩極溶劑如二甲亞砜或二甲基甲酰胺。

優選地，反應在有合適的堿存在下進行，如無機堿，象氫氧化鈉或氫氧化鉀或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽等。

優選地，反應在有相轉移催化劑存在下進行，例如四丁基溴化銨，三乙基芐基氯化銨或冠醚，反應溫度范圍為室溫至溶劑回流溫度。方法B

使通式Ⅵ化合物與通式Ⅶ化合物進行反應，其中R1-R4和Az的定義同上，Y代表鹵原子，優選的是氯，離去基團，例如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基或羥基基團。

通式Ⅵ化合物與堿或鹽形式的通式Ⅶ化合物的反應可在合適的溶劑存在下進行，例如烴類如苯或甲苯，鹵代溶劑如氯代甲烷或四氯甲烷，或醚如四氫呋喃或質子惰性兩極溶劑如二甲亞砜或二甲基甲酰胺。

優選地，反應在有合適的堿存在下進行，如無機堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀或鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽等。

優選地，反應在有相轉移催化劑存在下進行，例如四丁基溴化銨，三乙基芐基氯化銨或冠醚，反應溫度范圍為室溫至溶劑回流溫度。

當Y代表羥基基團時，優選的是在強酸例如硫酸存在下、在或不在合適的溶劑例如苯中、于室溫至溶劑回流溫度范圍內進行反應。方法C

使通式Ⅶ化合物還原

其中R1和Az的定義同上，(Ⅷ)

由此，得到了通式Ⅳ中間體化合物，其中R1和Az的定義同上，R2代表氫原子。

還原反應可在合適的溶劑例如醚類，如四氫呋喃、二甲醚或二噁烷中采用氫化物如氫化鋁和氫化鋰進行，也可在醇例如甲醇或乙醇中采用硼氫化物和鈉進行，還可在合適的溶劑例如醇、烴或醚中，使用合適的催化劑例如Raney鎳、氧化鉑或鈀中用氫氣進行。在氫化反應下，優選的氫氣壓力為1.01至20.2bar(1至20大氣壓)。溫度為20至100℃，反應時間為1至24小時。方法D