[發(fā)明專利]外膜周的送遞裝置

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 99805533.6
• 申請日: 1999-04-28
• 公開（公告）號: CN1298298A
• 公開（公告）日: 2001-06-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·F·馬丁;S·伊拉－赫圖阿拉;S·G·E·巴克
• 申請（專利權(quán)）人: 歐洲基因有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K38/44;A61K38/19
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 郭建新

本發(fā)明涉及一種可被用于在治療中送遞活性劑的裝置。

內(nèi)膜增生是血管的內(nèi)皮和內(nèi)彈性層之間細(xì)胞數(shù)的增多，尤其見于內(nèi)膜層或動(dòng)脈中。內(nèi)膜增生常常是由血管壁中平滑肌細(xì)胞(SMC)增殖引起的。

當(dāng)發(fā)生內(nèi)膜增生時(shí)，可能導(dǎo)致內(nèi)膜層或血管壁的再增厚(即狹窄)。于是，血管壁可能閉合。

還有，當(dāng)血管中的阻塞已被清除后，手術(shù)后發(fā)生的內(nèi)膜增生可能導(dǎo)致動(dòng)脈再次閉合。這被稱為“再狹窄”。

內(nèi)膜增生(不論它導(dǎo)致狹窄還是再狹窄)仍然是各種外科操作后的主要問題。

GB-A-2298577公開了一種用于動(dòng)靜脈分流術(shù)移植操作的、非限制性多孔的外斯滕特固定模。該斯滕特固定模對腔尺寸以及對血管中層和內(nèi)膜增厚都有有益效果。

WO-A-9423668公開了一種局部送遞作用劑至血管中的裝置，它包括在其兩個(gè)單元之間形成的一個(gè)貯器。它的應(yīng)用需要植入，即，割開血管，再將該裝置固定在血管壁。該裝置是部分地有孔的。所述貯器直接與腔的血流接觸。這涉及感染的危險(xiǎn)。

US-A-3797485公開了一種用于送遞藥物至血管外膜表面的裝置。它具有用于送遞呈液體形式的藥物的永久性壁和經(jīng)皮的管。目的是藥物應(yīng)送遞到另一部位。

US-A-5540928及其相關(guān)專利公布(發(fā)明人：Edelmarn等)公開了一種呈圓盤形(它包含聚合物基料)具有中央孔的腔外裝置。為了保證作用劑(例如肝素)在血管壁被送遞，可在涂層中鉆一個(gè)徑向的孔；參見Edelman等，美國國家科學(xué)院院報(bào)(PNAS?USA)87：3773～7(1990年5月)。

本發(fā)明基于這樣的初步試驗(yàn)：其中，將環(huán)狀物圍繞兔的動(dòng)脈外表放置。該操作通常引起兔動(dòng)脈中內(nèi)膜增生，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚，它類似于分流術(shù)后人動(dòng)脈中可能出現(xiàn)的狹窄。當(dāng)環(huán)狀物被用來應(yīng)用質(zhì)粒/脂質(zhì)體載體送遞編碼VEGF的DNA至動(dòng)脈壁時(shí)，VEGF基因在動(dòng)脈壁(包括內(nèi)皮層)中被超量表達(dá)。內(nèi)膜增生被抑制了。已發(fā)現(xiàn)，外膜送遞適合所有試驗(yàn)的體系。

該新發(fā)現(xiàn)闡明，有效作用劑可被送遞到血管外而治療內(nèi)膜增生。這具有數(shù)個(gè)優(yōu)點(diǎn)。具體地說，治療劑不會象腔內(nèi)送遞那樣從增生部位被血流沖洗掉。可將送遞貯器保持在血管周圍，而且不需任何損傷血管內(nèi)皮的腔內(nèi)操作(操作本身能引起內(nèi)膜增生)。

按本發(fā)明的一方面，一種用于在患者中送遞治療劑至血管或其它細(xì)長內(nèi)部元件的裝置包括一層適合提供圍繞所述元件的密封的外層，治療劑被保持在該裝置內(nèi)或者與裝置結(jié)合，這樣，在應(yīng)用時(shí)，治療劑與所述元件的外表面接觸。這樣的裝置可以是生物可降解的，而且不需永久性經(jīng)皮送遞管。

本發(fā)明應(yīng)用治療劑的方法的一方面包括：手術(shù)暴露身體部位；在該部位周圍涂布一外層或基質(zhì)材料；將包含治療劑的藥物制劑或者引入所述外層和身體部分外表面之間的容積或者引入所述基質(zhì)材料(接著提供圍繞該基質(zhì)材料的密封)；以及封閉手術(shù)傷口。

各種作用劑(包括肽化合物和非肽化合物、能表達(dá)活性產(chǎn)物的基因等)都適用于本發(fā)明。如WO-A-9820027(它的內(nèi)容并入本文作參考)中所述的那樣，說明性的作用劑有VEGF蛋白質(zhì)或核酸。本文中，以實(shí)施例的方式提供這樣的作用劑和VEGF本身作參考。

核酸可呈未與載體結(jié)合的“裸露”形式或者通過基因治療載體而被送遞。優(yōu)選地，通過任意合適的基因治療載體送遞它們。具體地說，可應(yīng)用病毒載體或非病毒載體。

可應(yīng)用本發(fā)明的身體部位通常是一條管，并且，一般應(yīng)是大致呈管狀的或圓柱形的。例如，它可能是神經(jīng)、輸卵管、膽管、主動(dòng)脈瘤(aortic?aneurism)或血管。具體地說，可施用抗血栓形成劑而作用于血小板或凝固級聯(lián)，對神經(jīng)施用生長因子，以及對移植的器官施用抗排異劑。

例如，可將活性劑送遞至受治療的身體部位(例如動(dòng)脈)的外表。這可通過放置在血管外、靠近受治療的增生部位的植入物實(shí)施。這種植入物可包含VEGF蛋白質(zhì)或核酸或載體，并且提供一個(gè)合作用劑的貯器。

可在將植入物引入受治療者之前或之后將作用劑(優(yōu)選與載體結(jié)合)引入該植入物。例如，可以將植入物固定在血管附近；接著，將作用劑引入該植入物(例如通過注射)。

優(yōu)選地，放置所述植入物，使其與血管(例如動(dòng)脈)直接接觸。當(dāng)應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體送遞核酸時(shí)，這是特別優(yōu)選的，因?yàn)檠艿奈锢碜冃慰赡芤鹌交〖?xì)胞增殖，它增大通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因轉(zhuǎn)移效率。這種增殖像由增生本身引起的增殖一樣可通過作用劑的送遞克服或者至少改善。同樣，當(dāng)應(yīng)用其它載體(該載體在它們的靶細(xì)胞分裂時(shí)表現(xiàn)增大的基因轉(zhuǎn)移效率)時(shí)，優(yōu)選使植入物與動(dòng)脈接觸。例如，細(xì)胞增殖還可增強(qiáng)質(zhì)粒/脂質(zhì)體復(fù)合體的基因轉(zhuǎn)移效率。