[發明專利]以低的副作用施用喜樹堿化合物治療癌癥的方法

無效

• 申請號: 99801114.2
• 申請日: 1999-06-18
• 公開（公告）號: CN1325305A
• 公開（公告）日: 2001-12-05
• 發明（設計）人: 伯納德·布斯卡雷爾;小林國彥
• 申請（專利權）人: 喬治華盛頓大學
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/40;A61K31/405;A61K31/35
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及喜樹堿化合物，具體地說，涉及鹽酸伊立替康(irinotecanhydrochloride)組合物制劑，并涉及以低的副作用施用喜樹堿化合物(例如鹽酸伊立替康)治療癌癥和愛滋病的方法。

背景技術

喜樹堿是在中國喜樹和亞洲nothapodytes樹的樹皮中發現的基于喹啉的生物堿。其與氨基喜樹堿、CPT-11(伊立替康)、DX-8951F和topotecan具有密切的化學相關性。這些化合物在治療乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、惡性黑素瘤、小細胞肺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤和白血病上有用。這些化合物也用于愛滋病的治療。

鹽酸伊立替康(CPT-11)(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶哌啶基)碳酰氧基]-1H-吡喃基[3′,4′:6,7]吲嗪基[1,2-b]喹啉-3,14(4h,12H)二酮鹽酸鹽具有新的抗腫瘤主動機理，即抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ。拓撲異構酶是纏繞和不纏繞構成染色體的DNA的一些酶。染色體必須不被纏繞才能制造蛋白質，而喜樹堿化合物保持染色體被緊密纏繞使得它們不能制造蛋白質。因為癌細胞以比正常細胞快得多的速率生長，它們比正常細胞更易受拓撲異構酶抑制作用的攻擊。

CPT-11已經顯示出有效的臨床抗腫瘤活性(2,3)，并且，前不久CPT-11對存活的益處在結腸直腸癌上顯示。然而，在臨床實踐中，其具有白細胞減少和腹瀉這些嚴重的毒性。CPT-11以較高的劑量在臨床上的使用與不希望的和高發的腹瀉(4,6,7,12)有關，腹瀉現在被認為是這一藥物的受劑量影響的毒性(4-7)。雖然已經進行了許多藥物分析(其已顯示在不同的病人中很大的可變性)來預測腹瀉的發生率，但是出現了一些有沖突的結果(8-11)。

CPT-11和其代謝物，SN-38以及SN-38-Glu，不僅在人血漿中而且在人膽汁中被檢測到。在三種化合物中，SN-38具有強的細胞毒性，SN-38-Glu是從SN-38去活化的和葡萄糖醛酸化的，與SN-38相比，CPT-11具有低得多的細胞毒性。這些化合物具有α-羥基-3-內酯環，其以一定的速率進行可逆水解，所說的速率主要取決于pH值(15,16,17)。在高于生理pH值下，內酯形式不穩定，平衡有利于水解，打開內酯環，產生羧化物形式。在酸性條件下，形成內酯的逆向反應是有利的。CPT-11和SN-39-Glu也發生類似的反應。

從幾個報告可以認為，在人中的主要代謝途徑如下：CPT-11通過主要為肝臟來源的羧基化酯酶水解為活性代謝物，7-乙基-10-羥基-喜樹堿(SN-38)。一些SN-38爾后進行經由肝酶，UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶的與SN-38β-葡萄糖醛酸化物(SN-38-Glu)的綴合，與其它組分，CPT-11以及SN-38一同分泌進膽汁(13,14)。三種化合物被認為由腸細胞再吸收，進入腸肝循環。前不久已發現肝細胞色素P-4503A酶將CPT-11代謝為7-乙基-10-[4-N-(5-戊酸)-1-哌啶基]碳酰氧基喜樹堿，其具有比SN-38弱500倍的抗腫瘤活性(Rivary等，1996b；Haaz等，1997)。CPT-11,SN-38和SN38-Glu具有α-羥基-3-內酯環，其以一定的速率進行可逆水解，所說的速率主要取決于pH值(Fassberg等，1992)。在生理pH值和高于該pH下，內酯形式不穩定，平衡有利于水解，打開內酯環，產生羧化物形式。在酸性條件下，內酯-羧化物內部轉化移向內酯形式。CPT-11，SN-38和SN38-Glu被分泌進膽汁，并與其一同釋放進小腸腔(Atsumi等，1991；Lokiec等，1995；Chu等，1997a,b)。此外，雖然次要(Atsumi等，1995)，但另外的途徑牽涉CPT-11及其代謝物從血清跨越上皮細胞向腔室的直接轉運。一旦在腸中，SN38-Glu經由細菌β-葡萄糖醛酸酶在盲囊和結腸中與SN-38去綴合(Takatsuna等，1996)。CPT-11,SN-38和SN38-Glu被認為由腸細胞某種程度的再吸收，進入腸肝循環。

迄今為止，只有關于CPT-11和其衍生物的腸攝取和轉運機理的很少信息。這一知識對CPT-11引起腹瀉的機理的理解是關鍵的步驟。在本項研究中，CPT-11和SN-38由腸上皮細胞的攝取被估價，并與它們各自對細胞毒性的作用相關聯。

幾種喜樹堿衍生物的結構是已知的。