[發明專利]N－烷氧羰基－N－氰基乙基氨基酸烷基酯的制備方法

無效

• 申請號: 99123487.1
• 申請日: 1999-11-12
• 公開（公告）號: CN1255492A
• 公開（公告）日: 2000-06-07
• 發明（設計）人: 平野直樹;巖崎史哲
• 申請（專利權）人: 德山株式會社
• 主分類號: C07C255/24
• 分類號: C07C255/24;C07C253/30
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 杜京英

本發明涉及以高產率制備可用作藥物中間體的N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯是極為重要的吡咯烷衍生物的前體化合物，而吡咯烷衍生物則是新的基于喹諾酮合成抗菌素的重要中間體(見EP?0688772A1)。

EP?0688772A1公開了將二碳酸二叔丁酯作用于N-氰基乙基氨基酸烷基酯(后者通過氨基酸烷基酯鹽酸鹽與丙烯腈在氫氧化鉀水溶液中反應得到)，制備N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

在上述方法中，用有機溶劑萃取所形成的N-氰基乙基氨基酸烷基酯，然后經過蒸餾分離。但是，很難說該方法是實用的，因為其產率只有很低的48％。由于N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯是通過由上述反應得到的N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二叔丁酯來制備的，所以，其產率取決于N-氰基乙基氨基酸烷基酯的產率，因此，絕不會超過48％。因此，迫切需要開發高產率獲得N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯和N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

因此，本發明一個目的是提供一種高產率制備N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

本發明另一個目的是提供一種高產率制備N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法。

從下面的描述中我們將發現本發明的其它目的和優點。

首先，根據本發明，本發明上述目的和優點是通過N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯的制備方法來實現的，它包括以下步驟：

(1)在醇介質中及在無機堿存在下，氨基酸烷基酯的無機酸鹽與丙烯腈反應形成N-氰基乙基氨基酸烷基酯；及

(2)N-氰基乙基氨基酸烷基酯與二碳酸二烷基酯反應，形成N-烷氧羰基-N-氰基乙基氨基酸烷基酯。

其次，根據本發明，本發明上述目的和優點是通過僅進行上述步驟(1)反應來制備N-氰基乙基氨基酸烷基酯的方法來實現的。

分子中至少有一個氨基和一個烷氧羰基的任何已知化合物都可以不加限制地用作本發明所用的氨基酸烷基酯。這里所用術語“氨基”指至少有一個氫原子與氮原子連接的基團，如所謂伯氨基(-NH₂)，亞氨基(＝NH)，或仲氨基如單取代氨基，其中的取代基是烴基，如烷基或芳烷基，或吡咯烷基。其中，所述氨基優選為伯胺基。至于氨基和烷氧羰基的數量，優選分子中含有一個氨基，并且含有一或兩個烷氧羰基，優選含有一個烷氧羰基的化合物。

用于本發明的氨基酸烷基酯的實例包括具有1-6個碳原子的低級烷基酯，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基的酯，所說氨基酸的實例包括：甘氨酸，苯基甘氨酸，N-甲基甘氨酸，N-芐基甘氨酸，羥基苯基甘氨酸，丙氨酸，N-甲基丙氨酸，N-乙基丙氨酸，β-丙氨酸，N-甲基-β-丙氨酸，絲氨酸，高絲氨酸，異絲氨酸，S-乙酰基半胱氨酸，胱氨酸，蘇氨酸，甲硫氨酸，高甲硫氨酸，纈氨酸，正纈氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，異亮氨酸，苯基丙氨酸，羥基苯基丙氨酸，酪氨酸，甲狀腺原氨酸，脯氨酸，羥脯氨酸，色氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，高谷氨酸，谷氨酰胺，精氨酸，組氨酸，2-哌啶酸，α-氨基丁酸，β-氨基丁酸，γ-氨基丁酸和α-氨基異丁酸。其中有些氨基酸烷基酯有S-構型和R-構型光學異構體。這些光學異構體或外消旋混合物可以用于本發明。此外，可以使用不同氨基酸烷基酯的混合物。

常用的無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸或磷酸可以不受任何限制地用作構成本發明氨基酸烷基酯的無機酸鹽的無機酸。其中特別優選鹽酸和硫酸，因為它們便于制備氨基酸烷基酯的無機酸鹽。

常用烷基醇可以不受任何限制地被用作本發明的醇介質。所述的醇的優選實例包括具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈低級烷基醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇和叔丁醇。

任何已知的常規方法都可以不受任何限制地用于本發明，用來制備氨基酸烷基酯的無機酸鹽的醇懸浮液。這些方法包括，例如，

(1)將氨基酸烷基酯的無機酸鹽分散在醇中；

(2)將氨基酸烷基酯溶解在醇中，然后用與該氨基酸烷基酯等摩爾量的酸中和；

(3)將等摩爾或更多量的無機酸加到氨基酸的醇懸浮液中進行酯化反應，然后將所得的醇懸浮液直接用于本發明；

(4)將氨基酸的醇懸浮液與等摩爾或更多量的亞硫酰氯反應來進行酯化反應，所得醇懸浮液直接用于本發明等。