[發明專利]三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法

無效

• 申請號: 99113670.5
• 申請日: 1999-04-30
• 公開（公告）號: CN1095461C
• 公開（公告）日: 2002-12-04
• 發明（設計）人: 姜標;張小兵
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07C251/48
• 分類號: C07C251/48;C07C249/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 鄔震中,李昌群

本發明涉及一種三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物的合成方法，系由芳胺或雜芳胺經重氮化后經無機鹽催化下，與三氟乙醛肟反應即獲三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物。

三氟乙酰基苯乙酮或三氟乙酰基取代苯乙酮及其衍生物是有機合成中重要的中間體，尤其是三氟甲基的引入在醫藥、農藥及生物活性分子中的特殊應用，更拓寬了這類化合物的應用前景，如在愛滋病藥DMP266(又稱Efavirenz)的合成中，采用下述方法合成中間體(J.Org.Chem.，44(7)，1133，1979)：該反應采用丁基鋰，而丁基鋰的制備較困難，且危險性大，反應需要在無氧和低溫下合成，對設備要求也高。

三氟苯乙酮通常用付一克酰基化、金屬有機化合物試劑等方法來合成(Tetrahedron，47，3207，1991)，但均存在不少缺陷。如用乙酰化試劑進行付一克酰基化反應，主要有三氟乙酰氯、三氟醋酐、三氟醋酸與三氟甲磺酸混酐、(2-三氟乙酰氧基)吡啶等乙酰化試劑，其中三氟乙酰氯在反應操作上存在一定困難，后兩種效果雖好，但從經濟上講不太合算，所以常用三氟醋酐：但是這類反應通常情況下需要活化的芳環才能獲得較好產率，而且易生成多酰基化產物及其它副產物，由于該反應的定位效應難以合成特殊取代的化合物，再者反應需嚴格除水。用金屬有機試劑合成的方法，由于選擇性而長期不被人們所重視，生成的產物易被金屬有機試劑繼續進攻而生成叔醇化合物。隨著金屬有機化合物的發展，可以用鈀等過渡金屬催化制備這類酮或肟，克服了付一克反應的定位效應和多酰基化的缺點，但仍難以工業化，主要是許多鋅試劑，錫試劑，銅試劑等都是由鋰試劑或格氏試劑轉化而來，鋰試劑將遇到芳環上活潑氫的反應，實際上也是存在定位選擇問題，格氏試劑通常由芳鹵制得，也有一個自身的偶聯副反應。此外，無論鋰試劑或格氏試劑在制備時均需嚴格地無水無氧操作，導致續后反應的嚴密控制防爆防燃，況且過渡金屬試劑催化反應也需無水無氧條件，反應物芳環上取代基有嚴格限制，如需保護芳環上的羥基、氨基等，上述合成方法受到一定的限制。曾報導除碳-碳雙鍵外，重氮鹽能在銅催化與個別碳氮雙鍵乙醛肟反應(Organic?Reaction，24，225，1976)：但未曾報導用該方法合成三氟乙酰基酮肟和三氟乙酰基取代苯乙酮肟。所以，人們仍期望解決三氟乙酰基苯乙酮肟和三氟乙酰基取代苯乙酮肟的簡易合成方法。

本發明的目的是提供一種三氟苯乙酮肟及其衍生物簡易合成方法，進一步地說是芳胺、取代芳胺、雜芳胺或取代雜芳胺與亞硝酸鹽在酸性條件下發生重氮化反應，然后與三氟乙醛肟在無機鹽催化下反應制得三氟苯乙酮肟及其衍生物。

本發明的合成方法可以用下式表示：

上述反應式中，R＝芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基，芳基＝或取代芳基＝雜芳基＝R¹、R²、R³或R⁴＝H、X、OH、NO₂、NH₂、C₆H₄X、R⁵或OR⁶，X＝F、Cl、Br或I，R⁵或R⁶＝C_1-4的烷基，HY是無機酸，Y＝Cl、Br、NO₃或HSO₄，所述的無機鹽催化劑是無機銅化合物，如硫酸銅CuSO₄、氯化銅CuCl₂、及其它們的水合物，CuSO₄·5H₂O、CuSO₄·2H₂O、CuCl₂·2H₂O等。

在本發明的方法中，上述胺化合物與亞硝酸鈉在過量無機酸存在下反應生成重氮化合物RH₂⁺Y^-，反應溫度是0℃至室溫，反應時間0.1-1小時，所述的胺化合物、亞硝酸鈉和無機酸的摩爾比為1∶1-3∶2-5。采用更大的摩爾比對產物影響不大。

重氮化合物與三氟乙醛肟在所述的無機鹽催化下反應生成三氟乙酰基苯乙酮肟及其衍生物，R同前所述。重氮化合物、三氟乙醛肟和無機鹽催化劑摩爾比為1∶1-5∶0.1-1，反應溫度為0℃至室溫，反應時間0.1-2小時。在該反應中加入緩沖劑將有利于提高產率，通常采用醋酸鈉作緩沖劑，重氮化合物與醋酸鈉的摩爾比是1∶1-5。

在上述兩反應中，由于反應較激烈，反應溫度控制偏低為好。