[發明專利]治療性障礙的鼻內給藥制劑

無效

• 申請號: 99108521.3
• 申請日: 1999-06-21
• 公開（公告）號: CN1240134A
• 公開（公告）日: 2000-01-05
• 發明（設計）人: A·比爾洛特;P·V·馬沙爾;P·J·鄧恩;J·J·伍茲;B·T·亨利
• 申請（專利權）人: 輝瑞研究及發展公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61K31/535;A61K31/635
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠,周慧敏

本發明涉及環鳥苷3′，5′-單磷酸磷酸二酯酶V(cGMP?PDE5)抑制劑的鼻內給藥制劑，尤其包括用來治療性障礙如陽痿的化合物sidenafil。本發明還包括sidenafil甲磺酸鹽(mesylate)和它的鼻內給藥制劑及其用于治療性障礙的用途。

根據我們的國際專利申請WO94/28902的說明書，我們發現：cGMPPDE5酶抑制劑化合物對于治療男性勃起障礙(MED，陽痿)和女性性障礙是非常有效的。該發現導致開發出化合物sidenafil(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1，6-二羥-1-甲基-3-丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮)(VIAGRA^TM)，已經證明該化合物對于首次口服有效地治療MED非常成功。1998年12月3日(在本發明的優先權日之后)出版的WO98/53819要求保護包括sidenafil的cGMP磷酸二酯酶抑制劑鼻內給藥組合物，用于治療勃起障礙。

對于某些藥物產品，鼻內給藥途徑曾被用作一種給藥模式。鼻腔對試劑的吸收率取決于許多可變參數；然而有兩個關鍵因素是：用于吸收的表面積和鼻腔的局部血流量。用于吸收的表面積受鼻腔氣流阻力所控制，而該阻力由鼻腔中可豎立的Carvernous組織中濃密的毛細血管床所控制。這些組織的血管舒張導致鼻充血或鼻炎，例如，其增加氣流阻力并減少可用的藥物吸收表面積。然而，血管舒張還能增加血流并通過增加吸收部位藥物遷移率來增強吸收。

血管舒張顯示對于鼻藥吸收有寬的作用范圍。增加鼻血流、鼻感染和鼻炎顯示對于一些試劑的鼻內吸收沒有作用，然而這些作用也顯示即增加也減少另一些試劑的吸收。因此，對于血管舒張是否增強或降低鼻內給藥的吸收并不清楚。

PDE5酶抑制劑是強效的血管舒張劑。PDE5顯示位于鼻腔的毛細血管床中。因此該酶抑制劑有希望導致局部血管舒張和鼻充血。PDE5抑制劑的鼻內給藥有可能增加局部血管舒張并引起鼻充血。局部增加血流可增強藥物吸收率，但血管舒張能引起鼻充血從而減少可用的吸收表面積。并且，該藥物能引起局部刺激。因此，對于這些試劑的這種給藥途徑，很難預測其有效性和可接受性。

我們已經驚奇地發現：silenafil可以成功地通過鼻內途徑給藥，并且下面的鼻內給藥與相應的口服劑量相比，該藥能令人驚奇地更迅速吸收，從而導致能更迅速地開始起作用因此能在較低劑量時有效。盡管如上所述，PDE5抑制劑有引起鼻腔充血的作用，然而該作用不足以抑制藥物的迅速吸收。

影響產品下列鼻內給藥途徑吸收能力的另一個因素是水溶性。這使化合物作為粉末給藥時溶解在鼻腔粘膜組織中。并且，作為溶液給藥時，只能應用小量鼻制劑(如水噴霧劑)，因此能達到足夠高濃度的活性成分以確保每個鼻腔中送有足夠的藥物是有重要意義的。

根據本發明，我們發現：一種特殊的sidenafil鹽，即sidenafil甲磺酸鹽，有出人意外的高水溶性，這樣使它特別適合用于水性鼻內給藥制劑。sildenafil甲磺酸鹽是sildenafil的一種新類型鹽，它是本發明的一個主要方面。我們還發現：sildenafil甲磺酸鹽形成結晶的單水合物和二水合物，這些物質的優點是長期儲存能保持穩定，這是本發明所述方面的另一個特征。

除了特別適合鼻內給藥外，sidenafil甲磺酸鹽還可通過許多其它途徑給藥，在這些途徑中水溶性強是一個優點。

鼻內給藥制劑為本領域所熟知，可為粉劑或更通常的鼻噴霧劑。這些噴霧劑典型地包括：活性藥物在生理鹽水中或其它藥學上合適液體載體中的溶液。各種鼻噴霧劑壓縮泵也為本領域所熟知，能夠調整到釋放預定劑量的活性藥物。

該鼻內給藥制劑釋放cGMP-PDE5抑制劑的劑量應該為每個鼻腔1-100mg/噴，更優選的是5-20mg/噴；可給藥一次或多次。

對于溶液制劑，每個鼻腔中每次劑量所用的典型體積為25-200μl，更優選75-150μl。該鼻內給藥溶液制劑可從鼻用滴瓶中作為滴鼻劑給藥，或者從壓縮瓶中作為氣霧劑給藥，單個單位劑量或定量泵噴霧。為了避免鼻刺激可以應用標準的緩沖系統如檸檬酸鹽、乳酸鹽或磷酸鹽緩沖系統控制pH值，使該制劑優選緩沖到pH3-8，更優選緩沖到pH4-7。另外，必須用標準的酶原(如氯化鈉、甘露醇或葡萄糖)調節滲透性，這樣使制劑是等滲的。

為了提高制劑的化學穩定性，還需加入附加的穩定劑；即抗氧化劑如偏亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素E，或者金屬絡合劑如乙二胺四乙酸。

單個單位劑量噴霧劑可以在無菌條件下制備，或者最終消毒產生無菌的終產品。或者，應用化學防腐劑(如苯扎氯銨或苯甲醇)維持多劑量定量閥泵系統不受微生物污染。