[發明專利]抑制酪氨酸激酶活性的茚并[1,2－C]吡唑衍生物

無效

• 申請號: 98811115.2
• 申請日: 1998-10-06
• 公開（公告）號: CN1278724A
• 公開（公告）日: 2001-01-03
• 發明（設計）人: L·D·阿諾爾德;徐亞軍;T·巴爾洛薩里;P·拉夫爾提;M·霍克利;A·特納
• 申請（專利權）人: 巴斯福股份公司
• 主分類號: A61K31/415
• 分類號: A61K31/415
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 郭建新

蛋白質酪氨酸激酶(PTKs)包括一大類多種具有酶活性的蛋白質。PTKs在控制細胞生長和分化方面起重要作用(關于綜述，參見Schlessinger&Ullrich，1992，神經元(Neuron)，9：383～391)。

例如，受體酪氨酸激酶介導的信號轉導是通過與特異性生長因子(配體)的細胞外相互作用引發的，通常接著是受體二聚、內源性蛋白質酪氨酸激酶活性的瞬時刺激和磷酸化。于是產生細胞內信號轉導分子的結合位點，從而導致含一系列促進合適的細胞應答的胞質信號分子的復合體的形成。(例如，細胞分裂，代謝效果，對胞外微環境的應答)參見Schlessinger和Ullrich，1992，神經元，9∶1～20。

至于受體酪氨酸激酶，還證實了酪氨酸磷酸化位點起信號分子的SH2(src同源性)域高親和性結合位點的作用(Fantl等，1992，細胞(Cell)，69：413～423；Songyang等，1994，分子細胞生物學(Mol．Cell．Biol．)，14：2777～2785；Songyang等，1993，細胞，72：767～778；以及Koch等，1991，科學(Science)，252：668～678)。已鑒定了與受體酪氨酸激酶(RTKs)相關的數種胞內基質蛋白質。它們大體上可分為兩類：(1)具有催化域的基質；和(2)缺乏這種域但起連接物的作用并與催化活性分子相關的基質(Songyang等，1993，細胞，72：767～778)。受體或蛋白質與它們的基質的SH2域之間相互作用的特異性是通過緊鄰磷酸化酪氨酸殘基的氨基酸殘基確定的。SH2域與包圍特定受體上磷酸酪氨酸殘基的氨基酸序列之間結合親和性的差異同在它們的基質磷酸化圖式中觀察到的差異相符(Songyang等，1993，細胞，72：767～778)。這些觀察結果啟示，各種受體酪氨酸激酶的功能不僅由它的表達模式和配體有效性決定，還由被特定的受體活化的那組下游信號轉導途徑決定。因此，磷酸化提供了一個重要的調節步驟，它決定了由特異性生長因子受體以及分化因子受體募集的信號途徑的選擇性。

已證實在PTKs中異常的刺激、表達或突變會導致未控制的細胞增殖(例如惡性腫瘤生長)或者導致關鍵發育或修復過程中的缺陷。因此，生物醫學界耗用了很大物力試圖揭示PTK族成員的特定的生物作用，它們在分化過程中的功能，它們在腫瘤發生和其它疾病中的牽連，作為在配體刺激時活化的信號轉導途徑的基礎的生化機制以及新藥物的開發。

酪氨酸激酶可以是受體類(具有胞外域、跨膜結構域和胞內域)或非受體類(全部是胞內的)。

受體酪氨酸激酶(RTKs)。RTKs包括一大族具有多種生物活性的跨膜受體。受體酪氨酸激酶(RTK)族包括對多種類型的細胞的生長和分化來說至關重要的受體(Yarden和Ullrich，生物化學年鑒(Ann．Rev．Biochem．)，57：433～478，1988；Ullrich和Schlessinger，細胞，61：243～254，1990)。RTKs的內在功能在配體結合時被活化，它導致受體和多細胞基質的磷酸化，接著導致一系列細胞響應(Ullrich&Schlessinger，1990，細胞，61：203～212)。

現在，已鑒定了至少十九(19)個不同的RTK亞族。認為有一個RTK亞族(被稱為HER亞族)包括EGFR、HER2、HER3和HER4。受體的HER亞族的配體包括：上皮生長因子(EGF)、TGF—α、雙調蛋白、HB—EGF、β—動物纖維素和heregulin。認為HER2／erbB2激酶活性的異常調節促進轉化的致瘤表型(尤其在乳腺癌中)。另外的兩個RTK亞族被稱為胰島素受體亞族(它包括INS—R、IGF—1R和IR—R)和“PDGFR”亞族(它包括PDGFα—和β—受體、CSF—1R和c—kit)。