[發明專利]法尼基轉移酶抑制劑與HMGCoA還原酶抑制劑結合用于治療癌癥

無效

• 申請號: 98805968.1
• 申請日: 1998-06-05
• 公開（公告）號: CN1259868A
• 公開（公告）日: 2000-07-12
• 發明（設計）人: S·M·卡吉吉
• 申請（專利權）人: 輝瑞產品公司
• 主分類號: A61K31/435
• 分類號: A61K31/435;//;31405);3140);31365);3122)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及使用法尼基轉移酶(FTase)抑制劑與羥甲基glutaryl輔酶A(HMG?CoA)還原酶抑制劑結合治療哺乳動物中的癌癥。

致癌基因是一種基因，它在活化時，按照信號轉導變異途徑編碼蛋白組分導致對細胞生長和有絲分裂的異常刺激。致癌基因在培養細胞中的表達導致細胞轉化，其特征在于細胞能在軟瓊脂中的生長且細胞生長因缺乏非轉化細胞中顯示的接觸抑制而密集地聚集。

一些致癌基因的突變和/或過度表達經常與人類的癌癥和其它涉及異常(即，非調控)細胞生長的病癥有關。例如，活化的Ras致癌基因的表達或其它經過致癌突變的基因對Ras蛋白的活化可引起良性和惡性腫瘤的生長。發生在其它增殖性疾病中良性和惡性細胞的異常細胞生長可由異常的Ras活化引起。Ras的變異致癌基因型在很多人類癌癥中都可見到，特別是在結腸癌和胰腺癌中特別顯著，多于50％(Kohl等.，Science，Vol.260，1834-1837，1993)。Ras致癌基因在約40％的固體惡性腫瘤中表達，其對常規的化療是反應遲鈍的。K-Ras同種型在約90％的胰腺癌和約40％的結腸癌和肺癌中表達。H-Ras同種型在約40％的頭部和頸部癌中表達。N-Ras同種型在大多數甲狀腺癌和約25％的急性骨髓性白血病中表達。為了獲得正常細胞向癌細胞或顯示異常生長的良性細胞轉化的能力，如下所述，Ras致癌蛋白的前體必須進行位于羧基末端四肽的半胱氨酸殘基的法尼化基(farnesylation)。因此催化此修飾的酶，即法尼基轉移酶的抑制劑可用作由Ras導致的轉化形成的腫瘤的抗腫瘤劑。

K-Ras同種型在完整細胞中既可被法尼基化又可被香葉基-香葉基化。法尼基酶(FTase)的有效抑制劑對于FTase具有高度選擇性，相反，香葉基香葉基轉移酶I(GGTaseI)不能阻斷突變K-Fas的異戊二烯化，因此對于K-Ras表達的腫瘤細胞生長抑制是無效的。

本發明的發明者發現使用低劑量的HMG?CoA還原酶抑制劑和有效的選擇性FTase抑制劑結合給藥可阻斷K-Ras異戊二烯化和K-Ras功能，也可阻斷H-Ras異戊二烯化及其功能。蛋白異戊二烯轉移酶FTase和GGTase?I的活性分別依賴于類異戊二烯底物，法尼基和香葉基香葉基焦磷酸(geranylgeranyl-pyrophosphates)的濃度。甲羥戊酸是類異戊二烯途徑中的第一個定型中間物，且其合成依賴于HMG?CoA還原酶的活性。化合物如洛伐他汀和康巴新(compactin)，它們是HMGCoA還原酶的緊密結合抑制劑，可阻斷甲羥戊酸的形成并因此阻斷類異戊二烯途徑。因此，它們可抑制FTase和GGTase?I。

上述兩類藥物(FTase抑制劑和HMG?CoA還原酶抑制劑)中化合物的治療效果可認為是有協同作用的。本發明發現使用FTase抑制劑和HMG?CoA還原酶抑制劑結合給藥可克服使用它們分別給藥的缺陷。預期它們的結合給藥對于單獨給藥無效的情況是有效的。

日本專利申請JP7316076A，公開于1995年12月5日，涉及一種抗癌藥物組合物，其含有檸檬烯，它雖然不是FTase抑制劑，但是顯示可減少包括起源于甲羥戊酸的異戊二烯化合物向Ras和Ras相關蛋白的轉化，而普伐他汀是一種HMG?CoA還原酶抑制劑。

本發明涉及用于治療包括人在內的哺乳動物中癌癥或良性增殖性疾病的藥物組合物，包括FTase抑制劑，HMG?CoA還原酶抑制劑和藥學上可接受的載體，其中活性組分在該組合物(即，FTase抑制劑和HMGCoA還原酶抑制劑)中的存在量應使組合物在治療癌癥或良性增殖性疾病中是有效的。

本發明還涉及治療包括人在內的哺乳動物中癌癥或良性增殖性疾病的方法，包括對所述哺乳動物使用含有FTase抑制劑，HMG?CoA還原酶抑制劑和藥學上可接受的載體的抗癌或抗增殖有效量的藥物組合物給藥。

本發明還涉及治療包括人在內的哺乳動物中癌癥或良性增殖性疾病的方法，包括對所述哺乳動物使用FTase抑制劑和HMG?CoA還原酶抑制劑以這兩種活性試劑混合對于治療癌癥或良性增殖性疾病有效的量給藥。

本發明還涉及用于抑制包括人在內的哺乳動物中異常細胞生長的藥物組合物，包括FTase抑制劑，HMG?CoA還原酶抑制劑和藥學上可接受的載體，其中活性組分在該組合物(即，FTase抑制劑和HMG?CoA還原酶抑制劑)中的存在量應使組合物在抑制異常細胞生長中是有效的。