[發明專利]某些環狀硫取代的酰基氨基酸酰胺衍生物

無效

• 申請號: 98803485.9
• 申請日: 1998-03-18
• 公開（公告）號: CN1251092A
• 公開（公告）日: 2000-04-19
• 發明（設計）人: C·A·芬克
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07C327/32
• 分類號: C07C327/32;C07D333/24;C07D213/56;C07D295/14;C07D213/83;C07D333/38;C07C323/53;C07D213/75;C07D333/20;C07D333/36;C07D211/34;C07D211/96;A61K31/16;A61K31/625;A61K31/44;A61K31/38
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 劉金輝

本發明涉及作為基質降解金屬蛋白酶和α-TNF(α組織壞死因子)活性的抑制劑的下述新型硫取代的(thio?substituted)環狀酰基氨基酸酰胺衍生物，其制備方法，包含所述化合物的藥物組合物，抑制α-TNF和基質降解金屬蛋白酶活性的方法以及在對基質金屬蛋白酶和α-TNF抑制有響應的哺乳動物中使用該化合物或包含本發明的該化合物的藥物組合物治療與α-TNF和基質金屬蛋白酶有關的疾病或癥狀的方法。

本發明涉及式I的環狀硫取代的酰基氨基酸酰胺衍生物：其中R表示氫、低級烷基、環烷基、二環烷基(bicycloalkyl)、金剛烷基、芳基、聯芳基、或單-或二-(環烷基、芳基或聯芳基)-低級烷基、二-(低級烷基或芳基-低級烷基)-氨基-低級烷基、或(哌啶子基、嗎啉代、吡咯烷基(pyrrolidino))-低級烷基；R₁表示氫、低級烷基、環烷基、芳基、聯芳基、或(環烷基、芳基或聯芳基)-低級烷基；R₂表示氫、低級烷基、低級烷氧基、芳基-低級烷基、芳基-低級烷氧基、氨基、單-或二-(低級烷基或芳基-低級烷基)-氨基、酰氨基或(低級烷基或芳基-低級烷基)-(硫代、亞磺酰基或磺酰基)；R₃表示氫、低級烷基、環烷基、芳基-低級烷基、環烷基-低級烷基或由S、SO、SO₂、O或N-R₅間隔的C₂-C₇烷基；R₄表示氫或酰基；R₅表示氫、低級烷基、芳基-低級烷基、酰基或(低級烷基、芳基或芳基-低級烷基)-磺酰基；A與和其所連接的碳一起形成環且表示可被S、SO、SO₂、O或N-R₅間隔的式(CH₂)_p二價基團；n表示0-4的整數；p表示2-6的整數；其任何可藥用鹽；以及對應于其中R₄為氫的所述式I化合物的二硫化物。

取決于取代基的性質，本發明的化合物具有一個或多個不對稱碳原子。此外，含A的環取代基R₂可以與酰胺基團呈順式或反式。本發明包括所產生的非對映體、對映體和幾何異構體。

優選其中端氨基酸酰胺部分的不對稱碳原子的構型對應于L-氨基酸前體的構型且稱為(S)-構型的本發明化合物。

進一步優選其中含A的環例如為環己烷(其中取代基R₂在4-位上且優選與酰胺基團呈順式)的式I化合物。

其中R₄為酰基的化合物表示前藥酰基衍生物且優選衍生于有機碳酸、有機羧酸或氨基甲酸的那些。

衍生于有機羧酸的酰基衍生物例如為低級鏈烷酰基、苯基-低級鏈烷酰基或未取代或取代的芳酰基，如苯甲酰基。

衍生于有機碳酸的酰基衍生物例如為烷氧羰基，尤其是低級烷氧羰基，其未被取代或被碳環或雜環芳基取代，或為環烷氧基羰基，尤其是C₃-C₇-環烷氧基羰基，其未被取代或被低級烷基取代。

衍生于氨基甲酸的酰基衍生物例如為被低級烷基、碳環或雜環芳基-低級烷基、碳環或雜環芳基、低級亞烷基或由O或S間隔的低級亞烷基取代的氨基羰基。

本發明的任何酸性化合物的可藥用鹽為與堿形成的鹽，即陽離子鹽如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂，以及銨鹽，如銨、三甲銨、二乙銨和三(羥甲基)甲基銨鹽。

類似地，酸加成鹽，如無機酸、有機羧酸和有機磺酸，如鹽酸、甲磺酸、馬來酸的加成鹽也是可能的，只要堿性基團如吡啶基構成該結構的一部分。

本文所用的通用定義具有在本發明范圍內的下列含義，除非另有說明。

上文和下文中分別與有機基團或化合物一起提到的術語“低級”定義為具有至多7個(包括7個)，優選至多4個(包括4個)且有利的是一個或兩個碳原子的支鏈或非支鏈。

低級烷基是支化或未支化的且含有1-7個碳原子，優選1-4個碳原子，且表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基或異丁基。R₁的低級烷基優選為C₂-C₅烷基，有利的是C₂-C₄-烷基。