[發明專利]藥用組合物

有效

• 申請號: 97199780.2
• 申請日: 1997-11-12
• 公開（公告）號: CN1248914A
• 公開（公告）日: 2000-03-29
• 發明（設計）人: J·利帕里;L·A·阿爾-拉扎克;S·戈斯;R·高;D·考爾
• 申請（專利權）人: 艾博特公司
• 主分類號: A61K31/425
• 分類號: A61K31/425;A61K31/535;A61K31/55;A61K47/10;A61K47/12;A61K9/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 周慧敏

技術領域

公開作為HIV蛋白酶抑制劑的化合物的提供改進口服生物利用度的液體藥用組合物。具體地講，該組合物為包含(a)HIV蛋白酶抑制劑，(b)藥學上可接受的有機溶劑和任選(C)表面活性劑的溶液。該組合物可任選為硬明膠膠囊包囊或軟彈性膠囊(SEC)包囊。

本發明的背景

新藥口服劑型潛在有效性的一種測定方法為口服給予該劑型后觀察其生物利用度。口服給藥時，各種因素均可以影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性、藥物在胃腸道的吸收、劑量強度(dosagestrength)和首過效應。在這些因素中最重要的因素之一為水溶性。若藥物水溶性差，人們常常試圖將該藥物制成水溶性增加的鹽或其它衍生物。若確定該藥物的鹽或其它衍生物具有良好的水溶性時，那么一般認為該鹽或衍生物的水溶液制劑將具有最佳口服生物利用度。然后將該藥物口服溶液制劑的生物利用度作為標準的或理想的生物利用度用以測定其它口服劑型的生物利用度。

由于各種原因如病人的順應性和掩蓋味道，所以通常優選固體劑型像膠囊劑而不選液體劑型。然而，藥物的口服固體劑型通常比藥物的口服溶液生物利用度低。開發適當的膠囊劑的一個目標是為了使藥物的生物利用度盡可能接近該藥物口服溶液制劑已證明的理想的生物利用度。

最近我們證明HIV蛋白酶抑制化合物可以用于HIV蛋白酶的體外和體內抑制、可以用于抑制HIV(人免疫缺陷病毒)感染并可用于治療AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。HIV蛋白酶抑制化合物的一般特征為具有較差的口服生物利用度，因此仍然需要開發具有適當的生物利用度、穩定性和可接受的副作用的HIV蛋白酶抑制劑的改進的口服劑型。

HIV蛋白酶抑制化合物的實例包括N-(2(R)-羥基-1(S)-(2，3-二氫化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(即indinavir)及其相關化合物，公開于歐洲專利申請號EP?541168(1993年5月12日公開)和美國專利號5,413,999(1995年5月9日授權)，在此引入二者作為參考；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(即噻喹努佛)及其相關化合物，公開于美國專利號5,196,438(1993年3月23日授權)，在此引入作參考；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酰基-(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺及其相關化合物，公開于歐洲專利申請號EP?532466(1993年3月17日公開)，在此引入作參考；1-萘氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(即1-萘氧基乙酰基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-異喹啉氧基乙酰基-β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁酰基-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(即iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu)及其相關化合物，公開于歐洲專利申請號EP?490667(1992年6月17日公開)和Chem.Pharm.Bull.40(8)2251(1992)，在此引入二者作參考；[1S-[1R^*(R^*)，2S^*]}-N¹[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(即SC-52151)及其相關化合物，公開于PCT專利申請號WO?92/08701(1992年5月29日公開)和PCT專利申請號WO?93/23368(1993年11月25日公開)，在此引入二者作參考；(即VX-478)及其相關化合物，公開于PCT專利申請號WO?94/05639(1994年3月17日公開)，在此引入作參考；??????????????????????????????(即DMP-323)或??????????????????????????????(即DMP-450)及其相關化合物，公開于PCT專利申請號WO?93/07128(1993年4月15日公開)，在此引入作參考；(即AG1343(nelfinavir))公開于PCT專利申請號WO?95/09843(1995年4月13日公開)和美國專利號5,484,926(1996年1月16日授權)，在此引入二者作參考；(即BMS186318)公開于歐洲專利申請號EP?580402(1994年1月26日公開)，在此引入作參考；(即SC-55389a)及其相關化合物，公開于PCT專利申請號WO?9506061(1995年3月2日公開)，在此引入作參考和關于人類反轉錄病毒及相關感染的第二屆國家會議(華盛頓，D.C.，1995年1月29日-2月2日)；Session?88；和(即BILA?1096?BS)及其相關化合物，公開于歐洲專利申請號EP?560268(1993年9月15日公開)，在此引入作參考；和(即U-140690)及其相關化合物，公開于PCT專利申請號WO?9530670(1995年11月16日公開)，在此引入作參考；或上述任何化合物的藥學上可接受的鹽。