[發明專利]作為乙酰膽堿酯酶和MAO抑制劑的螺[環戊[b]吲哚－哌啶]及制備它們的中間體N－苯基腙

無效

• 申請號: 97193690.0
• 申請日: 1997-03-10
• 公開（公告）號: CN1233249A
• 公開（公告）日: 1999-10-27
• 發明（設計）人: M·G·帕羅默;G·J·奧馬雷
• 申請（專利權）人: 赫徹斯特馬里恩魯斯公司
• 主分類號: C07D471/10
• 分類號: C07D471/10
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及螺[環戊[b]吲哚-哌啶]。更具體地，本發明涉及用于緩解記憶機能障礙、治療阿爾茨海默氏疾病以及治療抑郁癥的式1螺[環戊[b]吲哚-哌啶]，其光學異構體；或其可藥用酸加成鹽，其中X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，羥基，三氟甲基和m是1或2或下式基團其中R是低級烷基及R₃是氫或低級烷基；R₁是氫或低級烷基；R₂是氫，下式基團其中n是1或2及X和m定義如上，下式基團其中X和m定義如上，或下式基團其中X和m定義如上，Y是氫，或下式基團其中R₄是氫或低級烷基及p是2或3。

式1化合物的小類是其中R₂為氫或下式基團的那些化合物。

本發明涉及用來制備式1螺[環戊[b]吲哚-哌啶]的式2(N’-苯基)腙中間體，其光學異構體；或其可藥用酸加成鹽，式2也可以治療抑郁癥，其中R₂是氫或低級烷基；R₅是氫或低級烷基；及X是氫，鹵素，低級烷氧基，低級烷基，羥基或三氟甲基及m是1或2；和用來制備式1螺[環戊[b]吲哚-哌啶]的式34-氰基哌啶中間體，其中R₆是低級烷基；及R₇是氫或氰基。

在整個說明書及所附的權利要求書中，術語“烷基”指含有不飽和直鏈或支鏈1-8個碳原子的烴基。烷基的實例是甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-己基，3-己基，4-庚基，2-辛基等。術語“烷氧基”指由烷基與醚氧原子連接并且醚氧原子具有自由價鍵組成的單價取代基。烷氧基的實例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-丁氧基，1-戊氧基，3-己氧基，4-庚氧基，2-辛氧基等。術語“鏈烷醇”指由烷基和羥基結合形成的化合物。鏈烷醇的實例是甲醇，乙醇，1-和2-丙醇，2,2-二甲基乙醇，己醇，辛醇等。術語“鹵素”指氟，氯，溴，或碘。術語“低級”指具有的碳骨架最多含至6個(包括6個)碳原子的上述任何基團。

缺乏對稱因素的本發明化合物存在光學對映體及其外消旋體形式。光學對映體可以從相應的外消旋形式用標準光學拆分技術制備，包括，例如，分離含有堿性氨基和光學活性酸的本發明化合物的非對映體鹽，或從光學活性前體合成制備。

本發明包括公開和要求保護的化合物的所有光學異構體和外消旋體，并且這里所示的結構式應包括所給化合物的所有可能的光學異構體。

本發明新的螺[環戊[b]吲哚-哌啶]用反應路線A所示方法制備。

為了制備式1螺[環戊[b]吲哚-哌啶]的中間體，將8-氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮4與式5苯基肼縮合其中R₁是氫或低級烷基及X和m定義如上，得到式2苯基肼，其中R₁,X和m定義如上，將其環化為螺[環戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁,X和m定義如上及R₂是氫。縮合通過用苯基肼5在有機羧酸如乙酸或無機酸如鹽酸存在下在烷醇如乙醇中在升高溫度如在蒸汽浴溫度范圍內處理環戊酮進行得到2。

環化通過用烷醇無機酸水溶液如乙醇鹽酸在蒸汽浴溫度范圍內處理苯基肼2得到1。

為了制備1’-苯甲酰基螺[環戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁是低級烷基，R₂是及X,m和n定義如上或1’-苯基乙基螺[環戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁是低級烷基和R₂是及X,m和n定義如上，將螺[環戊[b]吲哚-哌啶]1，其中R₁是低級烷基，R₂是氫及X和m定義如上，用式6苯甲酰鹵，其中X和m定義如上及Hal是溴或氯，或式7苯基烷基鹵，其中X,m,n和Hal定義如上，在三低級烷基胺如三乙胺的鹵代烴溶劑如二氯甲烷的存在下，在溫度約0℃至室溫范圍內，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀的有機溶劑如乙腈中，在約反應介質的回流溫度下處理。