[發明專利]提高基本不溶于水的化合物溶解度的方法

無效

• 申請號: 97192577.1
• 申請日: 1997-10-31
• 公開（公告）號: CN1211928A
• 公開（公告）日: 1999-03-24
• 發明（設計）人: D·H·多納貝迪安;L·馬林;E·M·A·克拉克
• 申請（專利權）人: 聯合碳化化學品及塑料技術公司
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/38
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 羅才希

發明領域

本發明涉及提高基本不溶于水的化合物的水溶解度的方法，該方法包括將所述化合物與某些水溶性聚合物混合。

發明背景

許多疏水性藥物由于它們的低水溶性而具有有限的溶解度和溶解速率。正是這樣的溶解速率限制了許多低水溶性藥物的生物利用度，而溶解速率受控于溶解的表面積。所以，已采用降低粒度來改善藥物的生物利用度，例如灰黃霉素(Atkinson等人，抗生素化療12,232,1962)、磺胺異噁唑(Fincher等人，藥物科學雜志，4,704,1965)。然而，除非對微粉化藥物的配制(Yamamato等人，藥物科學雜志，65,1484,1976)進行小心地控制，否則將會由于聚集(Lin等人，藥物科學雜志，57,2143,1968)、附聚(Finholt等人，Med.Norsk.Farm.Selskap.,28,17,1966)或空氣吸收作用導致使有效表面積減小的低粉末濕潤性，而生物利用度也因此無法得到改善。

出于上述原因，涉及溶劑沉積法、冷凍干燥、溶劑化物形成法、使用了表面活性劑的膠團形成法和固體分散法的技術都被用來改善藥物生物利用度(Jun等人，J.Kor.Pharm.Sci.20,1120,1990)。固體分散法的概念是由Sekiguchi和Obi(化學藥物通報，9,866,1961)提出。他們在研究中發現，低水溶性藥物-磺胺噻唑與生理惰性水溶性載體-脲的低共熔混合物經口服給藥后比單獨給予磺胺噻唑或具有更高的吸收性和排泄性。其它在固體分散法中使用的水溶性溶劑包括聚乙二醇(“PEG”)(Simonelli等人，藥物科學雜志，65,3,355,1976和Chin.Arch.Pharm.Res.2(1),49,1979)、聚乙烯吡咯烷酮(藥物工業中的Kollidon聚乙烯吡咯烷酮，Volker?Buhler,BASF,Ludwigshafen,88,1993)和環糊精(ElBarma等人，Pharmazie?30,788,1993)。上述材料通常具有相對較低的分子量，例如低于約80,000克/克分子，并且在酸性環境中例如pH低于約5時達不到足夠的有效性。

因此，迫切需要能夠在特別是酸性環境中提高基本不溶于水的化合物水溶性的方法。需要溶解度提高了的改進的組合物，該組合物能夠以固體和液體的形式給藥。

發明概述

本發明提供了提高基本不溶于水的化合物的水溶性的改良方法。該方法包括：使基本不溶于水的化合物與有效量重的均分子量為約50,000-約7,000,000g/克分子的水溶性聚合物以能夠提高酸性環境(例如pH低于約5)中化合物的水溶性的有效量進行混合。

鑒于本發明的優越性，基本不溶于水的化合物的水溶性在這里可至少提高約10％-約500％或更多。所以，當采用本發明的方法來增加基本不溶于水的藥物如布洛芬和甲苯磺丁脲的水溶性時，雖然減少了治療患者所需的布洛芬或甲苯磺丁脲的量，但所提供的治療病癥的有效量并沒有降低。止外，通過選擇適宜的水溶性聚合物或混合聚合物的分子量范圍，可將化合物在溶液中的釋放特性調至所需的速率。

本發明還提供了含有與水溶性聚合物相混合的基本不溶于水的化合物的組合物。發明詳述

對適用于本發明的特定的基本不溶于水的化合物并沒有嚴格的限定。一般地，這類化合物將具有低于1,000重量份/百萬份(“ppmw”)、優選低于約600ppmw的水溶解度。在這里，術語“水溶解度”表示化合物或聚合物在25℃和1個大氣壓下溶解在蒸餾水(pH=7.0)中的量，除非另有說明。典型的水不溶性化合物包括：例如，藥物，即對哺乳動物具有醫藥、治療或診斷作用的化合物；以及其它化合物，例如，抗微生物劑、殺生物劑、油墨、著色劑、防腐劑、添加劑等。