[發明專利]激活的T淋巴細胞中Ribavirin和Ribavirin類似物對TH1/TH2細胞因子表達的調控

無效

• 申請號: 97191776.0
• 申請日: 1997-01-21
• 公開（公告）號: CN1209747A
• 公開（公告）日: 1999-03-03
• 發明（設計）人: R·塔姆;K·拉馬薩麥;D·阿維雷特
• 申請（專利權）人: ICN藥品公司
• 主分類號: A61K31/52
• 分類號: A61K31/52
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 羅宏,齊曾度

發明領域

本發明領域為免疫學。發明背景

淋巴因子是一組屬于細胞因子家族的多肽，即能影響多種細胞功能和能夠進行異種細胞通訊的激素樣分子。最新進展有助于解釋淋巴因子在免疫反應中的作用。在鼠類和人類系統中，由CD4⁺(且CD8⁺)輔助T細胞產生的淋巴因子通常歸入兩種表型之一，Th1和Th2，(Romagnani.1991，免疫學現狀12:256-257,Mosmann,1989，免疫學年鑒，7:145-173).Th1細胞產生白細胞介素2(IL-2)，腫瘤壞死因子(TNFα)干擾素(IFNγ)且它們主要在細胞介導的免疫反應如遲發性過敏反應中起作用。Th2細胞產生白細胞介素，IL-4,IL-5,IL-6,IL-10和IL-13且主要涉及為體液免疫反應如IgE和IgG4抗體的同型轉換提供最佳幫助。

強烈極化的Th1和Th2反應不僅在保護中扮演不同的角色，它們還能促進不同的免疫病理反應。Th1型反應涉及器官特異的自身免疫如實驗性自身免疫眼色素層視網膜炎(Dubey等，1991，歐洲細胞因子網絡2:147-152)，實驗性自身免疫腦炎(EAE)(Beraud等，1991，細胞免疫133:379-389)胰島素依賴型糖尿病的糖尿(Hahn等1987，歐洲免疫學雜志18:2037-2042)，接觸性皮炎(Kapsenberg等，免疫學現狀12:392-395)，和一些慢性炎癥性病變。相反，Th2-型反應在啟動特異變態反應性疾病時起作用(相對于一般的環境過敏原)如變應性哮喘(Walker等，1992，美國呼吸系統疾病綜述148:109-115)和變應性皮炎(Van?der?Heijden等1991，皮膚調查雜志97:389-384)，被認為加劇組織居留原蟲的感染如蠕蟲(Finkelman等1991，寄生蟲免疫進展12:A62-660)利氏曼原蟲(Caceres-Dittmar等1993，臨床免疫學實驗91:500-505)，在一些原發性免疫缺陷中優先誘導如高IgE綜合癥(DelPrete等1989，臨床調查雜志84:1830-1835)和奧曼綜合癥(Schandene等1993，歐洲免疫學雜志23:56-60)，和高IgE綜合癥(Del?Prete等1989，臨床調查雜志84:1830-1835)和奧曼綜合癥(Schandene等1993，歐洲免疫學雜志23:56-60)減弱有關，和抑制HIV復制能力減弱有關(Baker等，1995，美國國家科學院院刊92:11135-11139)。

因此，很清楚以上提到的疾病狀態下淋巴因子形貌(profile)的調節將是有治療意義的。促進Th1反應將很可能導致Th2表型的逆轉，反之亦然。已顯示淋巴因子的單克隆抗體(mAb)，淋巴因子本身，及其它藥物如巰基抗氧化劑(Jeannin等1995，實驗醫學雜志182:1785-1792)通過抑制疾病引發的細胞因子方式，或Th1或Th2，可逆轉某些疾病的發病機制。例如，細胞外原蟲的感染可被IFNγ限制而IL-4可加重病情，而線蟲感染可被IL-4控制而IFNγ可加重病情(Heinzel等1989，實驗醫學雜志162:58-72,Else等1994，實驗醫學雜志179:347-351)。NOD小鼠中胰島素依賴糖尿病的糖尿及小鼠和大鼠中的EAE可在疾病發生前用IL-4或抗IFNγmAb治療來改善(Rapoprot等1993，實驗醫學雜志178:87-99，Racke等，1994，實驗醫學雜志180:1961-1966，Campbell等，1991，臨床調查雜志87:739-742)。此外，對宿主的移植自身免疫病(GVHD)以系統性紅斑狼瘡樣癥候群為特點，和Th2淋巴因子的產生有關并可被抗IL-4的抗體抑制(Umland等1992，臨床免疫免疫病理學63:66-73)。另一方面，Th1細胞因子在急性GVHD產生，其中供體的CD8⁺T細胞發育成CTL并破壞宿主的免疫系統。用抗IFNγ或TNFαmAb治療可改善疾病，且用抗IL-2的mAb可使急性GVHD轉變為自身免疫GVHD(Via和Finklman,1993，免疫學現狀5:565-572)。