[發明專利]聚氨基葡糖藥物投遞系統

無效

• 申請號: 97190999.7
• 申請日: 1997-06-11
• 公開（公告）號: CN1198100A
• 公開（公告）日: 1998-11-04
• 發明（設計）人: J·S·波多爾斯基;K·T·舒;G·辛
• 申請（專利權）人: 佐納根有限公司
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳玉和,溫宏艷

?????????????????????優先權

本申請基于1996年6月11日提交的美國臨時申請第60/019543號，根據35U.S.C.§119(e)要求優先權。

????????????????????發明的領域

概括地說本發明是關于一種新的藥物投遞系統。具體地說，本發明是關于一種包括修飾的鐵/聚氨基葡糖微粒和聚氨基葡糖配方化合物的藥物投遞系統，它提供了增強的經口服給藥的藥物投遞效果。另一方面，本發明還涉及一種用于口服投遞治療或預防物質的聚氨基葡糖基質。

???????????????????????發明的背景

發展有效的藥物投遞系統是制藥工業中研究和開發的必要部分。至今市場可得到的幾種投遞載體包括：簡單的丸劑、錠劑、靜脈注射溶液、軟膏、鼻噴霧劑、透皮貼劑、滴眼劑等。為了能持續地延時釋放藥物，投遞措施尤其包括，可維持積蓄形成的延時釋放丸劑，滲透泵和組合物。對生物聚合物的鑒定和合成已導致發展了更先進的投遞系統，從而改善了口服給藥的方式〔Langer，Science?249：1527-1533(1990)〕，并可能克服與生物活性喪失有關的問題，其生物活性喪失是由于藥物在消化道內降解而引起，并因此導致藥物的有效度降低。特別有意義的是一些小的生物聚合物顆粒，它們能有效地捕獲藥物，保護藥物免受消化道雜亂環境的影響，并最終增加藥物在胃腸道內的吸收。

幾丁質，聚-β-(1→4)連接的N-乙酰基-D-葡糖胺，是一種自然界存在豐富的生物多聚物，它具有幾個特點使之適合于用作藥物投遞載體，包括在稀酸溶液中適中的溶解度和對有機化合物的高親和性。幾丁質的脫乙酰基形式，聚氨基葡糖，具有類似于葡糖氨基聚糖的結構特征，在結締組織修補重建中顯得特別有前途，作為外源性基質〔Muzzarelli?et?al.，Biomaterials?9：247-252(1988)〕此外，聚氨基葡糖刺激巨噬細胞殺滅腫瘤細胞的活性和產生白介素1的能力，暗示有可能把它用作藥物載體，對免疫系統受壓劑的腫瘤患者給藥。同上文獻，這些特性已引導研究者試驗各種聚氨基葡糖制劑，希望得到一種可能的藥物投遞賦形劑，它本身能經受住胃中的環境，同時能保護所結合的藥物，并且，使藥物能延時釋放。

過去的努力主要是針對聚氨基葡糖制劑，用局限性的體外試驗法，測定這種制劑保持完整性和提供持續地藥物釋放的能力。早期的體外試驗研究暗示，簡單的干燥聚氨基葡糖凝膠可能具有作為藥物持續釋放載體的潛在性用途〔Miyazaki，et?al.，Chem.Pharm.Bull.29：3067-3069(1981)〕。近來的研究是將聚氨基葡糖微球或凝膠與例如下列成分共同配制：交聯戊二醛〔Thacharodi和Ro，Biomaterial??16：145-148(1995)；Chandy和Sharma，Biomaterials?14：939-944(1993)〕；藻酸鹽〔Alexakis，等人，Appl.Biochem.Biotechnol.50：93-106(1995)；Polk，等人，J.Pharm.Sci.83：178-185(1994)；Miyazaki等人，Biol.Pharm.Bull.17：745-747(1994)；Filiprovic-Grcic，等人，Intl.J.Pharm.116：39-44(1995)；Bodmeier和Paeratakwl.J.Pharm.Sci.78：964-967(1989)〕；含有抗衡離子如三聚磷酸鹽或氯化鈣的藻酸鹽〔Bodmeier，等人，Pharm.Res.6：413-417(1989)〕，單獨的三聚磷酸鹽〔Sezer和Akbuga，Inel.J.Pharm.121：113-116(1995)〕；以及氫氧化鈉/甲醇〔Chandy和Sharma?Biomaterials13：949-952(1992)〕。

摻合有鐵的聚氨基葡糖制劑似乎僅限于鐵被捕獲在聚氨基葡糖微球中的一種情況，并且然后再以脂質體或者白蛋白包被，以便調節鐵從微球中釋放的速度〔Chandy和Sharma，Biomaterils?17：61-66(1996)〕。在那種制劑中，來自FeCl₃的鐵是被捕獲的“藥物”，而不是聚氨基葡糖微球本身的整個成分。而且，對鐵的捕獲受到將增溶聚氨基葡糖噴霧進入NaOH/甲醇溶液的影響，這種噴霧可產生直徑大約1毫米大小的聚氨基葡糖微粒。