[發(fā)明專利]碳代青霉烯類抗菌素、組合物及其制備方法

無效

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• 申請日: 1997-05-23
• 公開（公告）號: CN1067074C
• 公開（公告）日: 2001-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·A·茲梅爾曼;J·M·威廉姆;P·A·貝奎斯特;L·M·迪米徹勒;D·C·杜波斯特;M·J·考夫曼;D·R·恩德勒爾;W·A·亨克
• 申請（專利權(quán)）人: 麥克公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;A61K31/40
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳玉和,溫宏艷

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及碳代青霉烯類抗菌素組合物、該抗菌素的穩(wěn)定的形式及其制備方法。該組合物可用于治療感染的疾病，包括革蘭氏陽性和革蘭氏陰性、需氧菌和厭氧菌感染的疾病。本發(fā)明組合物提供了抗β-內(nèi)酰胺酶良好的穩(wěn)定性和滿意的持續(xù)作用時間。

發(fā)明概述

本申請公開了含有式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用鹽、穩(wěn)定形式、前體藥物或其水合物以及二氧化碳源的藥用組合物，發(fā)明詳述

這里所用的術(shù)語“穩(wěn)定的形式”是指在吡咯烷的氮原子上形成有氨基甲酸基團的化合物，如式Ⅱ所示化合物。該氨基甲酸基團可通過式Ⅰ化合物或其鹽、前體藥物或其水合物與二氧化碳源如碳酸鈉或碳酸氫鈉結(jié)合得到。實例見式Ⅱ和式Ⅱ-a～Ⅱ-g。

術(shù)語“前體藥物”是指這樣的化合物，其在羥乙基側(cè)鏈(碳代青霉烯母核6位)羥基上具有可脫去的基團、羧酸基團在碳代青霉烯母核3位上或間位羧酸基團在側(cè)鏈苯環(huán)上。從本文描述中藥物化學(xué)家對用于形成前體藥物的基團應(yīng)該是清楚的。實例有烯丙基、乙酰基、芐氧羰基、甲氧基甲基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基等。

術(shù)語“水合物”通常意義上包括與水進行物理結(jié)合的式Ⅰ和式Ⅱ化合物。

本發(fā)明涉及含有下式碳代青霉烯類抗菌素化合物及其鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物及它們的水合物的藥用組合物。式Ⅰ化合物是尤其可用作靜脈和肌內(nèi)給藥的碳代青霉烯類抗菌素。

本發(fā)明的一個方面涉及與任一藥學(xué)上適用的緩沖劑配制的藥用組合物，該緩沖劑在溶解時可提供pH值約6.0～約9.0。例如碳酸氫鈉是優(yōu)選的藥學(xué)上適用的緩沖劑。在溶解時所述組合物的pH值最好為約6.2～約8.5。

另一方面，本發(fā)明包括所述化合物的穩(wěn)定形式，見下面式Ⅱ。一般來講，在溶解時能夠提供二氧化碳的任一化合物可以用來與式Ⅰ化合物反應(yīng)，以便得到式Ⅱ化合物。

本發(fā)明的組合物一般可以應(yīng)用二氧化碳源進行配制。優(yōu)選的二氧化碳源有二氧化碳(氣態(tài)、液態(tài)或固態(tài))、碳酸鹽和碳酸氫鹽，并優(yōu)選碳酸鈉和碳酸氫鈉，可以將它們加到制劑中，以便在溶解時得到合適的pH，例如約6.2～8.5。式Ⅰ化合物一鈉鹽本身的pH約為5.4。

式Ⅰ化合物可以按美國專利No.5,478,820(Betts等，1995年12月26日頒發(fā))進行合成，將該專利引入本申請作為參考。冷凍干燥或非冷凍干燥形式的式Ⅰ化合物與能產(chǎn)生二氧化碳的化合物(如碳酸鈉或碳酸氫鈉)反應(yīng)，可將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰蚧衔铩?/p>

一般來講，將式Ⅰ化合物與二氧化碳源混合，然后使該混合物溶于合適的溶劑中，可以合成式Ⅱ化合物。可以將式Ⅰ化合物與二氧化碳源混合，并將該混合物溶解，通常可制得式Ⅱ化合物。

在眾多的例子中，優(yōu)選將式Ⅰ化合物與產(chǎn)生二氧化碳的化合物溶于含水溶劑中，然后將生成的組合物冷凍干燥，結(jié)果得到含有式Ⅱ化合物的混合物。

在溶解中式Ⅱ化合物(Ⅱ和Ⅱ-a～Ⅱ-g)溶解后轉(zhuǎn)變成式Ⅰ化合物(Ⅰ,Ⅰ-a,Ⅰ-b和Ⅰ-c)。

式Ⅰ化合物可以為粉末狀物，它與能產(chǎn)生二氧化碳的化合物混合，結(jié)果在溶解或重新組成時得到式Ⅱ化合物或其鹽、前體藥物或其水合物。

另外，式Ⅰ化合物與能產(chǎn)生二氧化碳的化合物在溶液中反應(yīng)，結(jié)果生成式Ⅱ化合物，之后將該組合物進行冷凍干燥，得到含有式Ⅱ化合物或其鹽、前體藥物或其水合物的組合物。

在組合物中應(yīng)用的碳酸鈉或碳酸氫鈉的量可在廣泛限變內(nèi)變化。例如，在制劑中碳酸鈉的量可在約0.025g碳酸鈉/1g藥物～約/0.25g碳酸鈉/1g藥物范圍內(nèi)變化。同樣，在制劑中碳酸氫鈉的量可以在約/0.025g/1g藥物～約0.7g/1g藥物范圍內(nèi)變化。可以含有其他化合物，以便在稀釋或重新組成時調(diào)節(jié)所述組合物的pH。例子包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、N-甲基葡糖胺等。

特別有益的制劑含有約3～6份，優(yōu)選約4.5份按重量計的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸氫鈉。優(yōu)選所述碳代青霉烯為單鈉鹽的形式。在上述制劑溶解時得到的pH為約6.5。按上述方式配制的藥物可以延長產(chǎn)物在溶液中的穩(wěn)定性。

特別有益的另一制劑含有約4-10份，優(yōu)選約6.7份按重量計的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上適用的鹽、穩(wěn)定的形式、前體藥物或其水合物以及1份按重量計的碳酸鈉。優(yōu)選所述碳代青霉烯為單鈉鹽的形式。在所述制劑溶解時得到的pH為約7.5。按上述方式配制的藥物可以延長產(chǎn)物在溶液中的穩(wěn)定性。

如以上所述，式Ⅰ或式Ⅱ化合物能夠以冷凍干燥或非冷凍干燥的形式應(yīng)用。用一般的冷凍干燥技術(shù)制備冷凍干燥形式的產(chǎn)品。