[發明專利]在11位取代的類固醇,它們的制備方法,它們作為藥物的應用以及含有它們的藥物組合物

無效

• 申請號: 97181921.1
• 申請日: 1997-12-22
• 公開（公告）號: CN1247541A
• 公開（公告）日: 2000-03-15
• 發明（設計）人: Y·布爾利;F·尼奎;J·G·托特施;P·范德維爾德
• 申請（專利權）人: 赫斯特·馬里恩·魯索公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;A61K31/565
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德,周慧敏

本發明涉及在11位取代的類固醇化合物，它們的制備方法，它們作為藥物的應用以及含有它們的藥物組合物。

骨質疏松癥是一種病癥，其特征在于骨組織的數量與質量降低，足以導致自發地或因最小外傷而出現椎骨骨折或外周骨折。盡管這種病癥由多種因素引起，但在婦女中絕經期成為骨損失或骨質減少的主要因素。

這種骨質減少表現在骨松質結構的疏松與改變，其結果是增加骨骼脆性，因此增加骨折的危險性。在絕經期之后，因為卵巢功能衰退，骨損失大大增加，達到每年3-5％，但是在65歲之后則減慢。

從治療目的來看，通過激素替代療法可以補償絕經后的激素缺乏，其中雌激素通過保持骨質而起作重要作用。但是，長期的雌激素治療有時伴隨有對生殖系統的不利影響(子宮內膜增生，乳房腫瘤等)，這成為主要缺陷，并且限制其應用。

因此需要找到除雌二醇之外的化合物，這些化合物具有已離解雌激素的活性，即雌激素在骨組織中的活性，同時沒有或不太高的子宮內膜增生活性，也沒有乳房腫瘤增生活性。

因此，本發明涉及下述通式(I)的化合物：

其中：

n是等于2或3的整數，

或者R₁與R₂相同或不同，它們代表氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，

或者R₁與R₂與其連接的氮原子一起構成芳族或非芳族的、具有5-15節鏈的、飽和或未飽和的單環雜環或多環雜環，該雜環任選地含有1-3個選自氧、硫與氮的附加雜原子，該雜環被取代或未被取代，

X代表任選酯化的羥基，和

Y代表取代或未取代的含有1-4個碳原子的烷基，以及它們與藥學上可接受酸的加成鹽。

關于含有1-4個碳原子的烷基，可理解是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。

當Y代表取代的烷基時，具體涉及用一個或多個鹵素原子取代的烷基。作為優選，Y可以代表三氟甲基。

當R₁與R₂與其連接的氮原子一起構成一個雜環時，具體涉及單環或雙環的飽和雜環，該雜環任選地含有選自氧與氮的其他雜原子，如選自如下的雜環：

吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、糠腙基(furazonyl)、吡唑啉基、噻唑啉基，特別優選自下列，飽和雜環：

當這個雜環被取代時，優選在氮原子上用含有1-4個碳原子的烷基取代。

當X是任選酯化的羥基時，可理解是OCO-alc1基團，其中alc1是含有1-8個碳原子的烷基，優選是-OCOMe或OCOEt基團。

關于與藥學上可接受酸的加成鹽，可理解是無機酸或有機酸與胺所生成的加成鹽。可用的酸是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、鏈烷磺酸，如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸，如苯磺酸或對甲苯磺酸，以及芳基羧酸類。

更具體地，本發明涉及如前面定義的式(I)化合物，其中n等于2，以及它們與藥學上可接受酸的加成鹽。

更具體地，本發明涉及如前面定義的式(I)化合物，其中n等于2，

或者R₁與R₂相同或不同，它們代表含有1-4個碳原子的烷基，

或者R₁與R₂與其連接的氮原子一起構成哌啶子基、吡咯烷基(Pyrrolidino)或2-氮雜雙環(2.2.1)庚-2-基，

X代表羥基與Y代表甲基或乙基。

特別具體地，本發明涉及是式(I)化合物，以及它們與藥學上可接受酸的加成鹽，其名稱如下：

-11(-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-19-降-17(-孕甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，

-17(-甲基-11(-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，

-17(-甲基-11(-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-3，17(-二醇，

-17(-甲基-11(-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，

-17(-甲基-11(-[4-[2-(2-氮雜-雙環(2.2.1)庚-2-基)乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17(-二醇，