[發明專利]關節炎的新療法

無效

• 申請號: 97180848.1
• 申請日: 1997-12-16
• 公開（公告）號: CN1241141A
• 公開（公告）日: 2000-01-12
• 發明（設計）人: R·海爾格倫
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K31/57
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠,楊九昌

技術領域

本發明提供一種新的關節炎治療方法。

發明背景

關節的炎性癥狀一般與脊椎關節病(例如關節強直性脊椎炎、牛皮癬性關節病、反應性關節炎和骶髂關節炎)和類風濕性關節炎有關。在上述多種病癥中關節炎癥局限在不同的關節內。在關節強直性脊椎病中，炎癥位于脊柱、骶髂關節內，并且常常位于外周大關節(例如膝關節、肘關節和踝關節)內。在骶髂關節炎中，炎癥只局限在骶髂關節內，但有時也會出現于外周關節。其他脊椎關節病變具有與發炎的關節相類似的臨床癥狀。在類風濕性關節炎中出現對稱性關節炎癥。

通常，類風濕性關節炎和關節強直性脊椎炎在滑膜和外滑膜結構(例如腱和韌帶)處患有慢性炎癥。某些炎癥細胞(例如嗜中性粒細胞、活化的淋巴細胞和巨噬細胞)決定著關節的炎性反應，它們均可導致關節疼痛及關節破壞。

以往用于關節炎治療的藥物是基于癥狀性抗炎治療或疾病改善療法。癥狀治療所用的主要藥物為非甾類抗炎藥物，如口服主要具有全身性作用的活性糖皮質激素類藥物，或關節內注射糖皮質激素類藥物。所述的疾病改善療法采用那些通過影響機體免疫反應減輕關節炎癥的藥物。疾病改善性藥物包括氨甲喋呤、硫唑嘌呤、金鹽類、環磷酰胺和柳氮磺胺吡啶。不幸的是，這些療法均引起嚴重的副作用并且不特別有效。例如，糖皮質激素通常是直接對抗局部炎癥，即直接治療關節炎內的炎癥細胞。這種途徑的糖皮質激素治療方式給機體帶來嚴重的副作用，其中包括對骨骼和肌肉的影響。

現驚奇地發現，具有極低全身性作用的糖皮質激素物經口服或直腸給藥可有效控制關節炎。

發明概述

本發明提供具有極低全身性作用的糖皮質激素物在制備用于關節炎非局部治療中的口服或直腸給藥的藥物中的應用。

本發明還提供一種治療關節炎患者或人以外哺乳動物的治療方法，該方法包括將治療有效量的糖皮質激素非局部地口服或直腸施用于人或人以外的哺乳動物，所用糖皮質激素具有極低的全身性作用。

本發明還提供一種含有與可藥用稀釋劑、輔料或載體相結合并具有極低全身性作用的糖皮質激素物的藥物組合物，該組合物適用于關節炎的非局部治療。發明詳述

本發明適宜治療人或人以外的哺乳動物所患有的類風濕性關節炎、外周不全性關節炎(oligoarthritis)、外周性關節病或脊椎關節病，尤其是關節強直性脊椎炎、牛皮癬性關節病、反應性關節炎和骶髂關節炎。本發明也適于治療人或人以外的哺乳動物所患有的腸炎相關性關節炎癥狀。

適合本發明治療的非人類哺乳動物包括家畜類哺乳動物，例如貓、狗、馬、綿羊和牛。

本發明所用的糖皮質激素物優選是一種首過代謝至少為90％的糖皮質激素物。利用Andersson，P等人在Xenobiotica(1987)17：35-44中描述的方法可以測出糖皮質激素物的首過代謝。

更優選的糖皮質激素物為：布地奈德、rofleponide或其衍生物、倍氯美松雙丙酸酯、單丙酸倍氯米松、環索奈德、替潑尼坦、氟尼縮松、曲安奈德或丙酸氟替卡松。特別優選布地奈德。

所述糖皮質激素物為非局部施用，并且可以經口服或直腸給藥。當經口服給藥時，一般是以片劑、丸劑、膠囊、糖漿、粉劑或顆粒劑的形式經食道給藥；當經直腸給藥時，給藥任選地采用栓劑或灌腸劑。

糖皮質激素可單獨施用，或者將其與可藥用稀釋劑、輔料或載體混合成為藥物組合物給藥。特別優選的組合物中不合有會引起副作用(例如過敏反應)的原料。

可以與糖皮質激素混合的有：輔料或載體，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(如土豆淀粉、玉米淀粉和支鏈淀粉)、纖維素衍生物；粘合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟和/或石蠟；隨后將混合物壓片。若需得到包衣片劑，可將按照上述方法制備的芯片用糖的濃溶液包衣，所述糖的濃溶液中含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石和/或二氧化鈦。此外，可以用溶于易揮發性有機溶劑中的適當聚合物對片劑進行包衣。所述片劑優選具有腸溶包衣，目的是將糖皮質激素釋放在腸下段內。采用EP-A-502092、WO?95/08323或WO?97/27843所公開的方法制備適宜的膠囊劑。

為了制備軟明膠膠囊，可將糖皮質激素物與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可以包含采用上述片劑賦形劑(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、纖維素衍生物)或明膠的顆粒狀物質。