[發明專利]溶劑干燥的多糖海綿

無效

• 申請號: 97121582.0
• 申請日: 1997-10-28
• 公開（公告）號: CN1182753A
• 公開（公告）日: 1998-05-27
• 發明（設計）人: C·A·海內思;E·羅里梅爾
• 申請（專利權）人: 莊臣及莊臣醫藥有限公司
• 主分類號: C08J3/00
• 分類號: C08J3/00;A61L15/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝,田舍人

本發明涉及多糖海棉，并涉及制造所述海棉的方法。按照本發明方法制造的海棉適宜用作創傷敷料。

由膠原質海棉組成的創傷敷料可以從市場購得(注冊商標Fibracol)。這些材料是通過將膠原質分散在水性介質中，然后將分散體冷凍干燥以除去水而制得的。

US-A-3157524描述了包括下述步驟的制造膠原質海棉材料的方法：制成膠原質的水性分散體；將分散體干燥；用一系列無水異丙醇浴處理冷凍的分散體，以便用異丙醇來交換冷凍分散體中的水；接著干燥。沒有用該方法制造多糖海棉的公開報導。

人們已經知道了由纖維墊、纖維繩、水凝膠或薄膜形式的多糖(特別是藻酸鹽)構成的創傷敷料。例如，可以購得基于藻酸鹽的創傷敷料墊(注冊商標為Kaltostat和Sorbsan)。藻酸鹽是特別有用的創傷敷料材料，因為它們具有很好的止血性能和高的生物學可接受性。

已知的藻酸鹽敷料是藻酸鈣或混合藻酸鈣/藻酸鈉。藻酸鈣不溶于水，但藻酸鈉是易溶的。因此，通過對鈣∶鈉離子比率的適當控制可以調節藻酸鹽創傷敷料材料的溶解度。

通過將可溶性多糖例如藻酸鈉的溶液冷凍干燥可以制備柔軟、舒適的多糖海棉。然而，這樣的海棉是由于其在創傷分泌液中的可溶性，其作為創傷敷料材料的價值是有限的。

將藻酸鈣在水中的分散體冷凍干燥也產生不適宜用作創傷敷料的海棉，因為它是極其脆弱的。

本發明基于這樣的令人驚訝的發現：通過用分散在吸濕性無水溶劑中的交聯劑處理可溶性多糖的冷凍水溶液接著干燥制得的多糖海綿柔軟、高度舒適，在使用過程中發生顆粒或纖維脫落的趨勢極小。

本發明提供制備多糖海棉的方法，包括下述步驟：(a)提供可溶性多糖在水中的溶液；(b)將溶液冷凍形成冷凍溶液；(c)將所述冷凍溶液浸入含有交聯劑的有機溶劑中，以便用所述溶劑交換冷凍溶液中的至少一部分水，同時將多糖交聯，使其不溶于水；(d)將所得交聯的、溶劑交換的多糖物料干燥。

在步驟(a)中所用的可溶性多糖最好選自可溶性藻酸鹽例如藻酸鈉、黃原膠、瓜爾膠、槐樹豆膠、脫乙酰殼多糖、羧甲基纖維素鹽、羥甲基纖維素、透明質酸、果膠及其混合物。

可溶性多糖(因而最終多糖海棉產品)最好包含至少25％(重量)的藻酸鹽、更優選至少75％(重量)藻酸鹽，最優選主要由藻酸鹽組成。

步驟(c)所用的交聯劑可以是任何離子或共價交聯劑。優選的交聯劑選自戊二醛、二環己基碳化二亞胺、六次甲基二異氰酸酯、多價陽離子鹽和多價陰離子鹽及其混合物。具體使用的交聯劑取決于可溶性多糖的性質。例如，可溶性藻酸鹽像藻酸鈉最好通過加入鹽形式的多價陽離子、例如二價或三價金屬陽離子、特別是氯化鈣或氯化鋅進行交聯。這些氯化物可溶于有機溶劑中。另一方面，瓜爾膠最好通過與多價陰離子、特別是硼酸根或磷酸根陰離子反應而進行交聯。類似地，脫乙酰殼多糖可以通過與硼酸根或磷酸根離子(例如三聚磷酸鈉或四硼酸鈉)反應而進行交聯。

本發明還提供通過本發明的方法制備的基本上水不溶性的多糖海棉。本發明還提供包含這樣的海棉的創傷敷料或植入物。

一般來說，多糖溶解在水性介質中的量為0.2-5％w/v，更優選0.5-3％w/v。例如，步驟(a)中所用的溶液可以含有大約1％w/v的多糖。

在本發明的方法中，關鍵的步驟是溶劑交換和交聯步驟(c)。業已發現，在將多糖交聯同時，用揮發性溶劑交換冷凍多糖溶液中的水可以賦予其不溶性，接著在較溫和的條件下干燥，最后形成具有優異物理性能的多糖海棉。所得海棉比用冷凍干燥不溶性多糖懸浮液生產的多糖海棉更柔軟、更舒適，不脆裂。此外，本發明的方法更快，耗能少，比冷凍干燥更適宜于連續生產。

有機溶劑最好是吸濕性、揮發性有機溶劑，例如基本上無水的C₁-C₅一羥基醇或C₃-C₆酮，或其混合物。優選的溶劑包括乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇和丙酮。最優選的是無水異丙醇。

溶劑浴的溫度可以是任何使有機溶劑為液體的溫度，但優選大約為室溫(0-30℃)。這導致溶劑交換和交聯與冷凍多糖分散體的融化同時進行。

溶劑交換步驟最好以兩個或更多個依次的有機溶劑浴的形式進行。第二和隨后的溶劑浴也可以含有交聯劑。多個溶劑浴的使用使得有機溶劑與多糖物料中的水的交換更為完全，從而減少了干燥時間和能量，得到具有更好物理性能的產品。