[發明專利]用于治療痤瘡的含維甲酸和氯林可霉素的組合物

無效

• 申請號: 97120956.1
• 申請日: 1997-11-21
• 公開（公告）號: CN1217913A
• 公開（公告）日: 1999-06-02
• 發明（設計）人: 劉華杰
• 申請（專利權）人: 劉華杰
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及治療痤瘡的組合物及其配制方法。本發明特別涉及通過局部外用治療痤瘡的含維甲酸與氯林可霉素的組合物。

痤瘡是一種常見的皮膚病，一些嚴重的患者可嚴重影響美觀。目前認為痤瘡的病因及發病機理有四點：1．皮脂腺分泌旺盛：經研究發現，嚴重的痤瘡患者血中雄性激素前體明顯增加，導致皮脂腺功能亢進，生成過多的皮脂。2．毛囊導管上皮增生，形成過量的角質細胞，加上細胞間物質的改變，使角質細胞彼此牢固粘附，再與皮脂和細胞混合，堵塞在毛囊口，形成“粉刺”。3．微生物感染：主要是痤瘡棒狀桿菌(亦稱痤瘡丙酸桿菌)，其次為卵圓形糠秕孢子菌、白色葡萄球菌。4．炎癥反應：痤瘡丙酸桿菌為厭氧菌，適于在堵塞的毛囊內生長，引起機體在局部的免疫反應，且該菌能將甘油三酯分解出游離脂肪酸，刺激毛囊周圍組織，引起非特異性炎癥反應，形成紅色小丘疹、小膿皰，并可能進一步發展為囊腫、炎癥結節、膿腫等。因此，治療痤瘡應從以上方面入手，最好能對各方面都直接有效。

目前用于治療痤瘡的藥物較多，包括用抗生素進行全身及局部治療，用有機過氧化物，特別是過氧化苯甲酰進行局部治療。但總有其令人不十分滿意的方面。使用抗生素治療痤瘡的機理在于抗生素能有效抑制或殺滅痤瘡內的致病菌，從而減少了游離脂肪酸的產生，抑制了炎癥反應。游離脂肪酸是皮脂中的主要刺激性成分，與痤瘡的炎癥反應有關。單純使用抗生素的療效并不太好，如外用氯林可霉素洗劑，其主要成分為氯林可霉素，只能對痤瘡形成的兩個方面有效，即抑制微生物感染，從而抑制炎癥反應，雖然治療膿皰型痤瘡，炎癥丘疹型痤瘡療效尚可，但對于微小的“粉刺”，以及嚴重的囊腫性、結節性痤瘡，幾乎沒有療效。而且一般要在用藥3-4個周才開始生效。內用抗生素，往往療程更長。這是因為內用的抗生素真正能到達痤瘡局部的量非常少。目前認為內用治療痤瘡有效的抗生素首推四環素族的美滿霉素，以及氯林可霉素和紅霉素，其它較有效的抗生素包括林可霉素、氯霉素、甲硝唑等，均有使用。體外抑菌實驗表明，對于痤瘡丙酸桿菌，氯林可霉素的抑菌效果是最好的，但由于長期大劑量使用氯林可霉素會帶來較嚴重的副作用(如假膜性腸炎等)，故內用時盡量不被選擇，而選擇副作用較小的美滿霉素。據文獻報導，口服美滿霉素100mg/d，連續使用12-14周能達到較滿意的療效。然而長期大量口服美滿霉素的副作用仍不可忽視，可能會引起頭痛、消化道不適、蕁麻疹等。長期大量口服抗生素還會引起體內菌群失調。長時間連續服藥，不僅經濟負擔較重，而且多數患者會嫌麻煩，不愿堅持治療。

目前市面上流行的許多治療痤瘡的外用藥物，如“必麥森”等，主要成分是由紅霉素與過氧化苯甲酰配制而成的凝膠組合物，被認為較單用紅霉素或過氧化苯甲酰更有效。但這種組合物中因使用了紅霉素，紅霉素的水溶液在常溫下易失效，故“必麥森”在使用前，紅霉素與過氧化苯甲酰凝膠是分裝的。在使用前，需由使用者將紅霉素干粉溶于酒精中，再與過氧化苯甲酰凝膠混勻，方能使用。在每次使用完后還需冷藏保存，以延長紅霉素的失效期。給患者的使用，尤其是旅行途中的使用帶來不便。由于紅霉素難溶于水，故制劑中不可避免地使用了酒精作為溶劑，而酒精會對皮膚產生一定的刺激性，長期使用會使皮膚變得粗糙，角化加劇，而易生成粉刺。

過氧化苯甲酰治療痤瘡的機理在于其本身的過氧化作用，可以非特性地抑制或殺滅致病菌，減少痤瘡內丙酸桿菌的數量，減輕甘油三酯的分解，對異常角化過程如粉刺也有輕度抑制作用。副作用包括皮膚干燥、刺激和變應性接觸性皮炎。另外，過氧化苯甲酰的氧化作用可能會使一些長期使用者的皮膚加速老化和粗糙。

由于過氧化苯甲酰是一級氧化劑，故在制備制劑時，不得不考慮其對組份中其它成分的氧化作用，而使制劑變得不穩定。大多數作為乳膏、軟膏等含油、烴、酯等有機物的配方均不宜與氧化物配伍。包括許多表面活性劑，也不宜與氧化劑配伍。這使過氧化苯甲酰藥劑的配制帶來了局限性。人們想到了理、化性質比較穩定的水溶性凝膠，目前的多種過氧化苯甲酰制劑都是以凝膠的形式存在的。但是，根據臨床觀察以及經驗，乳膏劑較凝膠劑的療效更快、更好。另外，乳膏劑較凝膠劑的優點還在于其能更穩定地將藥物釋放，而凝膠劑在敷用于皮膚表面后，隨著凝膠內水分的蒸發，藥物的濃度也會相應增大，增加了藥物的不良作用。