[發明專利]與姜黃素相關的化合物的合成方法

無效

• 申請號: 96199432.0
• 申請日: 1996-11-01
• 公開（公告）號: CN1206396A
• 公開（公告）日: 1999-01-27
• 發明（設計）人: M·H·克拉科弗;H·E·貝利斯
• 申請（專利權）人: 基因復制公司
• 主分類號: C07C45/74
• 分類號: C07C45/74;C07C49/248;C07C49/255
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳玉和,溫宏艷

發明領域

本發明涉及姜黃素及其同系物和類似物的合成方法。

發明背景

姜黃素(1，7-雙(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮〕是一天然化合物，它是在植物姜黃的根莖中發現的主要的著色成分。該天然色素在食品和化妝品中廣泛地用作為著色劑，并且報道有各種藥學用途。在所述藥學用途中，它的作用是作為膽汁分泌促進劑、抗炎劑和抗氧化劑。還有報道它是某些皮膚和體內癌生長的有效抑制劑。

從姜黃根莖中分離天然姜黃素是困難和費用大的方法。尚未找到將姜黃素本身與天然中與它一起存在的二個有關的脫甲氧基化合物進行有效分離的實用方法。分離的困難導致人們做出幾種努力來合成該化合物，幾種努力中最重要的方法是香草醛(3-甲氧基-4-羥基苯甲醛)與2，4-戊二酮進行醛醇縮合。但是從所述合成方法得到的產品的產率至今是很低的，在很大程度上是因為該產品的分離和純化困難以及方法復雜。

在應用的方法中，上述通法是在三-正丁基硼酸酯和脂肪族伯胺存在下使香草醛與溶于乙酸乙酯中的2，4-戊二酮甲硼烷絡合物反應。另一類似的方法是使香草醛與溶于二甲基亞砜中的2，4-戊二酮的甲硼烷絡合物反應。然而，后一方法的產物是極粘的反應物，該反應物經水解形成黑色的玻璃狀焦油。在其他方法中，使反應在無溶劑情況下進行。在全部現有方法中，產率或方法的可操作性均不好。從類似焦油副產物中分離姜黃素已被證明是十分困難的。

制備姜黃素現有的方法在下述出版物中有報道：

Graf，German?Preliminary?Published?Patent?1，280，849，

1968年10月24日出版；

Graf，German?Preliminary?Published?Patent?1，282，642，

1968年11月14日出版；

Sieglitz等人，German?Patent?859，145，1952年11月11日頒發；

Roughly等人，JCS?Perkins?Trans?I，1973，p．2379-88

Peterson等人，Ann．，1985，p．1557-69

Arrieta等人，J，Prakt?Chem．，334，1991，p．656-700

Arrieta等人，Acad．Sci．Paris．Ser．II，1994，p．479-82

本發明概要

第一方面，本發明涉及以高產率合成姜黃素和與姜黃素相關的化合物的新方法，并改進了分離反應產物的方法。

更具體地說，本發明涉及包括下述順序步驟合成與姜黃素相關的化合物的方法：

A．在化學上惰性的強極性的非質子傳遞溶劑中，使合適的絡合劑與通式結構為RCH₂-CO-CH₂-CO-CH₂R的2，4-二酮反應，結果得到通式結構為RCH₂-C(OH)=CH-CO-CH₂R的穩定的烯醇式反應物，其中R基團獨立地選自氫和C_1-12烴基，其中C_1-12烴基可選自烷基、芳基、芳烷基、烷芳基及其混合基團；

B．向步驟A的反應中加入足夠量的芳香醛，以便使溶液中所有的中間體烯醇式二酮完全反應；

C．將步驟B的液體溶液與選自有機伯胺、仲胺及其混合物的催化劑混合，以便使所述醛與烯醇式烷基二酮的末端α碳原子進行醛醇縮合，同時伴隨形成與姜黃素相關的化合物、中間體化合物、水和其他反應副產物，并繼續該反應，直至在反應物料中所有的烯醇式烷基二酮均被消耗；

D．將步驟C的反應物料與稀酸混合，以便使絡合物水解，中和存在的有機胺催化劑，以結晶形式析出與姜黃素相關的化合物，并溶解未反應的物料；

E．從步驟D溶解的未反應物料中分離析出的與姜黃素相關的化合物的結晶。定義

本申請中應用術語具有下述指出的意義：

術語“與姜黃素相關的化合物”是指1，7-二芳基-1，6-庚二烯-3，5-二酮類化合物，它們是可以用本發明方法制得的與姜黃素相關的化合物。本術語還包括該類化合物的同系物和類似物。

術語“絡合物”是指反應物烷基二酮的穩定的烯醇式構型。該烯醇式的穩定性通常經與絡合劑形成該烷基二酮的絡合物來實現。