[發(fā)明專利]治療競賽類動物EIPH的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 96196809.5
• 申請日: 1996-01-16
• 公開（公告）號: CN1195983A
• 公開（公告）日: 1998-10-14
• 發(fā)明（設計）人: J·A·潘塔諾
• 申請（專利權(quán)）人: J·A·潘塔諾
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K31/415
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳文平

本發(fā)明為在非人類哺乳動物中通過向已患病的或潛在患病的動物給血管舒張藥來預防和治療運動造成的肺出血(EIPH)。特別感興趣的是來自血管緊張素酶(ACE)抑制劑類的血管舒張藥用于預防或治療競賽類運動如馬、駱駝、狗以及等等動物的EIPH。

運動引起的肺出血(EIPH)對于很大比例的競賽類或大量運動的動物如馬來講，是常見的一種情況，定義為隨例行的劇烈運動后出現(xiàn)的肺部出血。

這些動物通常只有很少部分稱為“出血者”，專指在動物鼻孔有血出現(xiàn)。這種情況似乎是起源于動物肺部出血的根本出血源的唯一癥狀。

例如，隨著纖維光學內(nèi)窺鏡的應用，當前技術(shù)已經(jīng)允許獸醫(yī)確定動物鼻孔出血的起源大部分源于肺部而不是以前認為的鼻孔。

Mills的5,132,118號美國專利闡述了許多用于確定和治療EIPH的現(xiàn)行理論、技術(shù)和組合物。

Mills的專利描述了EIPH的主要損害為中度增生性小氣道疾病的多處分散和融合的病灶伴有支氣管循環(huán)的強烈新生血管化。這些損害是雙側(cè)對稱并且限制在肺的背角。損傷蔓延僅沿肺的背部發(fā)生。死于EIPH的馬，顯微鏡檢查其肺部可見肺動脈、靜脈及毛細血管充血和毛細血管破裂、出血至肺泡、細支氣管、支氣管、間質(zhì)和胸膜下組織。充血和出血的嚴重性在肺的很多區(qū)域是從幾乎不存在到大量，但是肺葉的尾側(cè)部分是出血最嚴重的部位。局灶性廣泛的胸膜及間質(zhì)纖維變性和毛細支氣管炎經(jīng)常伴有大血管和氣道周圍的嚴重出血。含鐵血黃素吞噬體也出現(xiàn)在這些纖維組織中，特別是在肺實質(zhì)和胸膜深層連接處。

實施過許多方法試圖預防EIPH，如改變食物、睡眠環(huán)境和通風，應用外部冷壓鼻甲區(qū)域、間接應用冷水潤喉和捆系尾巴。

更近地，很多非腸道用的藥物已被用于努力減小競賽類或接近最大限度運動的馬EIPH的量，即速尿、阿托品、雌激素、凝血劑、克侖特羅(VENTIPULMIN^TM)，異丙托銨(ATROVENT^TM)，色甘酸(INTAL^TM)，靜脈內(nèi)鹽水輸注和蒸氣吸入。橙皮甙-柑桔屬生物黃酮素經(jīng)口給藥不能改變肺出血的盛行。加強休息和恢復期長于3個月不能改變重新由恢復訓練和達最大運動量引起的EIPH發(fā)作的重復性。

上文提到5,132,118號美國專利為通過給尿素、堿性鉀鹽和任選的鎂鹽混合物預防或治療馬的EIPH。此專利中既沒有提到在預防或治療EIPH時用ACE抑制劑，也沒有要求應用此類化合物的理論。

其它揭示治療EIPH很多方法的專利包括Blackmer等的美國4,722,334號專利和4,955,372號專利。這些專利涉及通過吸入潮濕的氣體治療馬，包括治療EIPH。這些專利無意用ACE抑制劑治療EIPH。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑賴諾普利依那普利-羧烷基二肽衍生物佐芬普利福辛普利-脯氨酸衍生物卡托普利替普羅肽匹伏普利(或Reatiapril或Fentipril)CeranaprilCetapril雷米普利西拉普利Indalapril吲哚普利螺普利培哚普利喹那普利其它血管舒張藥肼苯噠嗪

哌唑嗪

losartan

目前掌握的關(guān)于EIPH病原學的理論未完全注意到對這種狀況的基本的成因影響。在良種馬競賽社團中，最常用的治療EIPH方法是應用氨磺酰-鄰氨苯甲酸的衍生物，例如，競賽前經(jīng)非腸道給速尿(LASIX^TM)和利尿酸。應用這些藥治療EIPH是作為心功能紊亂來治的，而其它競賽后的治療象抗生素、支氣管灌洗和/或避免吸入抗原則是作為肺功能紊亂治療EIPH。直接針對引起EIPH開始的病原狀況的治療方法至目前為此還未提出。

目前，例如競賽前的馬，經(jīng)非腸道給氨磺酰-鄰氨苯甲酸衍生物如速尿(LASIX^TM)和利尿酸，試圖控制EIPH。這兩種藥都是強利尿劑，可引起馬明顯的血循環(huán)量減少。這些藥預防EIPH的效應已有廣泛評價，但結(jié)果很不相同-有時為阻止出血，有時為不能阻止出血，還有時為減輕出血的程度而不阻止出血。已有EIPH的馬在競賽前給這些利尿劑，如果提前1小時以上給藥即不會影響其競賽時間也不會影響循環(huán)生理。然而，向EIPH陰性的馬給速尿可增強競賽表現(xiàn)。

本發(fā)明的目的是確認非人類哺乳動物EIPH的基本原因并治療之。