[發(fā)明專利]旋光提純對映體含量高的苯并咪唑衍生物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 96196465.0
• 申請日: 1996-06-26
• 公開（公告）號: CN1098261C
• 公開（公告）日: 2003-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·范烏格
• 申請（專利權(quán)）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠,譚明勝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及旋光提純某些2-(吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑衍生物及其它相關(guān)結(jié)構(gòu)亞砜的含量較高的對映體的方法。

先前技術(shù)

大量的專利和專利申請公開了各種取代的2-(吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑衍生物及相關(guān)結(jié)構(gòu)的亞砜。這類化合物具有用作胃酸分泌抑制劑的性質(zhì)。例如EP5129記載了通用名藥為奧美拉唑的化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)及其治療學上可接受的鹽。奧美拉唑及其堿金屬鹽是有效的胃酸分泌抑制劑，也可以用作抗?jié)儎Ｆ渌灿米饔行У奈杆岱置谝种苿┑幕衔锸峭ㄓ妹帪樘m索拉唑的化合物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，公開于EP-A1-174726；通用名藥為派萊拉唑(pariprazole)的2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，公開于EP268956；通用名藥為來明拉唑的2-[[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，公開于GB2163747和化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，公開于EP434999。

化合物奧美拉唑，蘭索拉唑，派萊拉唑和來明拉唑在硫原子上都有立體異構(gòu)中心，因此存在兩個立體異構(gòu)體(對映體)，化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺酰基]-1H-苯并咪唑有兩個立體異構(gòu)中心，一個中心在鄰近硫原子的次甲基碳原子上，一個在硫原子上。因此該化合物存在四個立體異構(gòu)體(兩對對映體)。雖然從70年代末期科學文獻就公開了包括奧美拉唑的2-(吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑類的手性亞砜，但是尚無任何有效的不對稱合成方法報道合成它們的單一對映體，由于可改善其藥動學和生理學性質(zhì)，近年來藥理學活性化合物的單一對映體越來越引起人們的興趣。因此需要一種能夠大規(guī)模地制備奧美拉唑單一對映體和其它旋光純的奧美拉唑類似物的方法。一般來說，除了酶轉(zhuǎn)化方法或拆分方法以外，為了得到手性亞砜的不對稱合成方法只能給出對映體含量較高形式的旋光活性亞砜，不能給出純單一對映體形式的亞砜。因此也需要一種能夠用于大規(guī)模地提高旋光活性奧美拉唑和旋光活性奧美拉唑類似物對映體含量較高產(chǎn)品的旋光純度的方法。

先前技術(shù)公開了拆分各種取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑的方法。例如DE4035455和WO94/27988公開了這種拆分方法。這種方法包括其中從相應(yīng)的取代2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑的外消旋體合成非對映體混合物的反應(yīng)步驟。然后將非對映體分離，最后在水解步驟中將分離出的非對映體轉(zhuǎn)變成旋光純的亞砜。這種包括非對映中間體的拆分方法至少有三個主要的缺點，即：

1)作為外消旋體中間體的取代的2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑在能夠得到單一對映體之前必須進一步進行幾個反應(yīng)步驟；

2)拆分過程包括復(fù)雜的分離步驟；

3)當不要的立體異構(gòu)體以相反的非對映體形式丟掉時，大量浪費了已經(jīng)精制過的化合物。

另外，先前技術(shù)公開了例如2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑衍生物，即亞砜化合物(5，7-二氫-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-5，5，7，7-四甲基茚并[5，6-d]咪唑-6-(1H)-酮單一對映體的對映體選擇合成，見Euro.I.Biochem.166(1987)453-459。該方法是基于將相應(yīng)的前手性硫化物進行對映的選擇性地氧化為上述亞砜。作者指出對映體過量(e.e.)約30％的亞砜粗產(chǎn)品通過幾步重結(jié)晶可以提純?yōu)樾饧兊膩嗧縖(e.e.)＞95％]。但是沒有報道產(chǎn)率和重結(jié)晶的次數(shù)。所建議的重結(jié)晶方法不適合于本申請的式Ia-Ie化合物這類物質(zhì)。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的是提供一種新的提高對映體含量高的制備奧美拉唑，蘭索拉唑派萊拉唑，來明拉唑和2-[(4-甲氧基6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚并[b]吡啶-9-基)亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑產(chǎn)品的旋光純度(對映體過量，e.e.)的方法。十分驚異的是，這些化合物的外消旋體能夠以極大的選擇性從溶劑中沉淀出來，得到旋光純度更高的單一對映體。