[發明專利]造影劑的制備和應用

無效

• 申請號: 96196117.1
• 申請日: 1996-06-03
• 公開（公告）號: CN1192698A
• 公開（公告）日: 1998-09-09
• 發明（設計）人: J·弗雷諾列克;J·龍;R·荷姆;M·德勒格;S·唐尼
• 申請（專利權）人: 尼科梅德薩洛塔有限公司
• 主分類號: A61K49/04
• 分類號: A61K49/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,周慧敏

本發明涉及包括多核部分在內的造影劑的制備和在診斷顯影、特別是X-射線顯影中的應用，并涉及含有多核部分的造影介質。

一切診斷顯影都是基于從身體內部的不同結構獲得不同的信號水平。因此，對要在影象中觀察的一定身體結構來說，在X-射線顯影中，該結構對X-射線的衰減必須與周圍組織對X-射線的衰減相區別。身體結構和周圍組織之間的信號差別常被稱為對比度，已經作了很多努力來尋求提高診斷顯影中身體結構與其周圍組織之間的對比度的方法，因為這個對比度越大，影象的質量就越高，對醫生實行診斷的價值也越大，進一步說，對比度越大，要在顯影中用肉眼觀察的身體結構也就可越小，亦即增大對比度就可增大空間清晰度。

影象的診斷質量強烈地取決于顯影過程中固有的干擾水平，因而對比度水平與干擾水平之比可看作是代表診斷影象的有效診斷質量系數。

改善這一診斷質量系數，很久以來是，迄今仍是重要的目標。在技術上，例如在X-射線和超聲波方面，改善診斷質量系數的一種已有解決辦法是往身體中要顯影的區域引入提高對比度的材料即造影劑。

因此，例如在X-射線方面，早年的造影劑例子就有不溶解的無機鋇鹽。它能在被照射的身體區域加大X-射線的衰減。更近，X-射線領域的造影劑具有壓倒優勢的是可溶性碘制劑，它含有例如商品名為Nycomed?AS的化合物，該制劑的商品名稱為Omnipaque和Amipaque。

新近在X-射線造影劑方面所做的大量工作集中于重金屬離子的氨基多羧酸(APCA)螯合物，已經查明，許多身體部位的有效顯影要求在被探查部位存放較高濃度的金屬離子，曾有建議說，具有一個以上螯合劑部分的聚螯合劑有可能用來實現有效顯影的目的。

最近發現，使用多核配合物可以特別有效地提高對比度，這是一種其中的配合部分本身包含有兩個或兩個以上能提高對比度的原子、或對X-射線來說具有兩個或兩個以上重原子的配合物。參見WO?91/14460及WO?92/17215。

為明確起見，此處“原子”一詞是用來指離子形式或共價結合的形式，而不是指簡單的不帶電原子。另外，應當明確，配合部分，當它是多核配合部分時，并不是大到可以認為它是一個顆粒的本身。因此，它通常具有的最大尺寸為80或更小，特別是40?；蚋?。

本發明涉及在這樣的多核部分方面的改進并由此在第一方面提供出制備下式

?????????????????M_nB_uA_v??????????????????????(I)(其中M_nB_uA_v為多核實體；每個M是選自W、Mo、Ta、Nb、和Hf的重金屬原子；每個金屬原子M是共價結合到至少一個、優選2-6個原子上的；每個B是共價結合到至少兩個、優選2或3個金屬原子M上的橋鍵原子；每個A可以相同也可以不同，它們是共價結合到金屬原子M上的非橋鍵原子；n和u是正整數，其值為2或更大；v為零或正整數的化合物或鹽的方法，特別是生理上能耐受的鹽的方法，該方法包括將M(CO)₆和I₂在足以形成金屬/碘簇形原子團的時間和溫度下進行反應，并任選地在該具有一個或多個另外的原子的簇形原子團中放入一個或多個非橋鍵或橋鍵碘原子，以形成改良的簇形原子團和/或形成該簇形原子團或改良簇形原子團的鹽。

在上面的化學式(I)中，n、u和v優選為2到30，特別優選為2到10，尤其優選為2到8，n甚至優選為2到6。

用上述方法形成的某些簇形原子團是新的，它本身應成為本發明的一個方面。因此，本發明可提供以下化學式的化合物

???????????????????M_nB_uA_v??????????????????(II)(其中n為3、4或5，優選為4或5，M、A、n、u和v與上述定義相同，而B為碘)的化合物和鹽特別、是生理上能耐受的鹽。其中n為6的配合物，這是已知的。