[發明專利]利用具有低奧斯特瓦爾德系數的氟代醚穩定的氣乳液

無效

• 申請號: 96195879.0
• 申請日: 1996-06-05
• 公開（公告）號: CN1087954C
• 公開（公告）日: 2002-07-24
• 發明（設計）人: A·卡巴諾夫;E·G·舒特;J·G·維爾斯
• 申請（專利權）人: 聯合藥品公司
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,譚明勝

???????????????????????發明背景

1.發明領域

本發明包括一種用于制備可以提高超聲造影效果的，穩定而且長壽的氣乳液的方法及其用途，并涉及如此制得的氣乳液組合物。另外，本發明還包括用于制備這類乳液的先質。

2.技術背景

超聲波技術提供了一種重要而且更經濟的，用于替代使用電離輻射的造影技術。雖然已有許多常規的造影技術可以使用，例如磁共振造影(MRI)、計算機化層析X射線照相法(CT)以及正電子發射層析照相法(PET)，但是所有這些技術都使用非常昂貴的設備。而且，CT和PET要使用電離輻射。與這些技術不同，超聲造影設備是相當便宜的。而且，超聲造影不需使用電離輻射。

超聲造影利用那些能夠影響聲波反射的組織在密度和組成上的差別。在組織密度或壓縮系數具有明顯區別的部位，例如在組織界面處，顯示的圖象特別清晰。固體組織之間的界面、骨骼系統以及各種器官和/或腫瘤都很容易用超聲波造影。

因此，在很多造影應用中，超聲波在不使用造影增強劑的條件下也可以起作用；然而，對于其他的應用，例如血流的目視觀察，正在致力于研究一類能夠增強造影效果的試劑。對于這類造影劑的一種特別有意義的應用是在灌注造影領域。這類超聲造影劑可以改善在心肌、腎、肝和其他組織中血流的造影圖象。而這種作用將有助于對與被造影的組織有關的研究、診斷、手術和治療。一種血庫(blood?pool)造影劑也能根據血液含量(例如腫瘤和發炎組織)來造影并且僅僅通過促進母系循環而有助于胎盤和胎兒的目視觀察。

已經提出了各種不同的超聲造影增強劑。最成功的造影增強劑通常具有分散的小氣泡，它可用于靜脈注射。這些氣泡被注射入被造影活體的血流中，從而在血流中提供一種具有不同密度并且其壓縮系數比周圍的流體組織和血液高得多的乳液。其結果，這些氣泡可以很容易用超聲波造影。

遺憾的是，能有效地散射超聲波的氣泡在體內難以產生。某些解釋是很明顯的。首先，由于被俘獲的氣體擴散入周圍的液體中而使得這些氣泡傾向于迅速縮小。特別是那些含有空氣或其成分氣體(例如氮)的氣泡更是如此，因為這些氣體很易溶于水中。可以預料，氣泡的壽命可以簡單地通過增加氣泡的體積來提高，因為必須有更多的氣體散逸才會使這些氣泡消失。然而，該方法已被證明是不能令人滿意的，因為直徑大于約10μm的氣泡將被肺從血流中清除掉，從而阻止它們進一步循環。另外，較大的氣泡不能通過較小的血管和毛細血管循環。

在體內具有滿意性能的微氣泡還應具有優良的生物學特征。首先，能夠在氣泡內補充氣體的化合物必須是生物相容的。最終，含有氣相的微氣泡將消失，而其中的氣相將作為被溶解的氣體或作為冷凝液的亞微型液滴而釋放入血液中。因此，這些氣體主要通過肺部的呼吸作用或者通過呼吸作用和在網狀內皮系統的其他代謝途徑相結合的方式被除去。即使是在氣泡的存留時間足以允許它借助若干通道通過動物或人類的循環系統的情況下，肝臟中網狀內皮組織的吞噬血細胞對微氣泡的吸收也會限制造影劑的效率。不利的免疫系統反應也能減少氣泡在體內的壽命，因此應予避免。例如，“裸露的”微氣泡已被證明能夠產生不利的干擾，例如補體活化作用(例如見K.A.Shastri等(1991)海底生物醫學研究(Undersea?Biomed.Res.，18，157)。然而，正如本領域中所熟知的，這些不希望的干擾可以通過使用合適的包封劑來將其降低。

因此，為了延長微氣泡在體內的壽命，人們致力于利用其穩定性并因此使用各種不同的包封材料。例如已經使用過明膠或清蛋白微球，它們最初在液體懸浮液中形成而當其固化時將氣體俘獲。使用表面活性劑作為使氣泡分散的穩定劑的事實也已公開，例如授予Hilmann等人的美國專利US?4,466,442和授予Wheatley等人的US?5,352,436。某些含有表明活性劑的造影增強劑能夠俘獲處于微脂粒的含水核中的氣泡，例如授予Unger的美國專利US?5,334,38?1和授予Ryan等人的美國專利US4,900,540。