[發明專利]T細胞介導的自身免疫病的治療

無效

• 申請號: 96195877.4
• 申請日: 1996-06-06
• 公開（公告）號: CN1192156A
• 公開（公告）日: 1998-09-02
• 發明（設計）人: R·J·諾勒;E·克拉森
• 申請（專利權）人: 達特茅斯學院理事;荷蘭應用自然科學研究組織
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 羅宏,姜建成

發明背景

自身免疫疾病的特點是個體的免疫系統攻擊其自身的組織。自身免疫疾病通常是由個體免疫系統對自身抗原的耐受崩潰造成的。在各種自身免疫疾病中為個體免疫系統所識別的特異性抗原可能系統性出現或可能是器官特異性的。例如，全身性紅斑狼瘡(SLE)的特征是存在對DNA、核糖核蛋白、組蛋白和其他非器官特異性分子的自身抗體。其他自身免疫疾病通常以一個器官的破壞為特征。這種自身免疫疾病包括I型糖尿病，在這種疾病中胰臟Langerhans胰島的產生胰島素的β細胞受到破壞。

在某些自身免疫疾病中，組織破壞主要是由于產生高水平的自身抗體的結果。這類疾病包括類風濕性關節炎，特征是關節軟骨的破壞和滑膜炎癥。患類風濕性關節炎的病人的關節中有免疫復合物累積，該復合物由抗IgG的Fc段和抗IgG分子的自身抗體結合造成。這種免疫復合物激活補體級聯反應從而導致組織損害。重癥肌無力是一種進行性肌無力病，它是由于產生對神經肌肉接點運動終板的乙酰膽堿受體有活性的自身抗體而引起的。

在其他自身免疫疾病中，組織破壞似乎并非主要由自身抗體所介導，而是由自身反應性T淋巴細胞所介導。例如，實驗性變態反應性腦脊髓炎(EAE)是一種多發性硬化動物模型，其特征是在腦髓和脊髓發生脫髓鞘。這種疾病可通過將來自患病動物的CD4⁺T細胞轉移給首次受試動物而誘導產生。因此，一般認為EAE表現為T細胞介導的自身免疫疾病，而非B細胞介導的自身免疫疾病(Ben-Nun，A.et?al.(1981)Eur.J.Immunol.11，195)。

多發性硬化(MS)是腦髓和脊髓的一種脫髓鞘病。它是一種進行性疾病，其特征表現為影響中樞神經系統不同區域的神經機能障礙的緩解和加重。這種疾病的癥狀產生于炎性脫髓鞘的病灶，然后形成斑痕，在大腦白質、腦干或脊髓中出現“斑”。目前，對MS沒有一定的診斷測試法，而以諸如神經機能障礙開始加重時的病人的癥狀的程度和/或病人的年齡一類的因素為基礎的診斷和治療體制正處于制定之中。

對患有MS的病人一般用類固醇治療，目的是使病人的病情緩解或減慢患者的疾病進程。其他藥物，例如肌肉松弛藥用于治療這種疾病的特殊癥狀。可用于MS治療的新進展包括施用β干擾素，看來β干擾素有望減緩疾病進行，然而，仍然需要有效的MS治療方法。

發明概述

本發明是關于治療T細胞介導的自身免疫病，如多發性硬化的方法。該方法包括給接受治療者施用有效治療或預防劑量的T細胞表面受體拮抗劑，所述T細胞介導接觸依賴型輔助細胞效應物功能(helper?effectorfunction)。在優選實施方案中，施用的拮抗劑是一種抗體或其片段，該抗體或其片段與此種T細胞受體gp39特異性結合。

附圖簡述

圖1是受注射小鼠的每日測量的DAS單位圖解，在第0日注射75微克PLP-肽(A部)或300微克PLP-肽(B部)并伴隨注射抗pg39抗體(黑色柱)或PBS(灰色柱)，該圖解說明施用抗pg39能防止實驗性變態反應性腦脊髓炎EAE的發生。

圖2是受注射小鼠中誘導的抑制EAE百分比圖解，在第0日注射PLP肽并在第0日、2日、和6日或在第4日、6日和8日或第7日、9日和11日進一步注射抗pg39抗體(黑色柱)或PBS(灰色柱)，該圖解說明在誘導所述疾病后施用抗pg39能有效防止EAE。

圖3是移植了接受PLP肽和抗pg39抗體(黑色柱)注射的小鼠供體脾細胞或僅接受PLP肽注射(灰色柱)以及接受PLP肽注射的小鼠供體脾細胞之小鼠中每日測量的DAS單位圖解。

發明詳述

本發明是關于T細胞介導的自身免疫病如多發性硬化癥的治療。這種疾病通過施用T細胞表面受體拮抗劑來治療，所述T細胞介導接觸依賴型T細胞輔助細胞效應物功能。

如此處所定義的，“介導接觸依賴型輔助細胞效應物功能的分子或受體”是在Th細胞上表達并與效應細胞(例如B細胞)上的配體相互作用的分子或受體，其中受體與配體的相互作用對效應細胞反應的發生是必要的(例如B細胞活化)。除了涉及到效應細胞的反應，已發現這種分子還涉及T細胞對抗原的反應。

在優選實施方案中，介導接觸依賴型輔助細胞效應物功能的T細胞表面上的受體是gp39。在此實施方案中，拮抗劑是一種分子，它抑制gp39與位于向T細胞遞呈抗原的細胞上的gp39配體的相互作用。一種特別優選的gp39拮抗劑是抗gp39抗體。另外，該gp39拮抗劑是gp39配體(例如可溶性CD40)的一種可溶形式。