[發明專利]1,4－二氫吡啶衍生物在預防和治療動脈壁的動脈粥樣硬化惡化中的用途

無效

• 申請號: 96195439.6
• 申請日: 1996-06-28
• 公開（公告）號: CN1190345A
• 公開（公告）日: 1998-08-12
• 發明（設計）人: A·莎塔尼;A·雷納迪;R·泰思塔
• 申請（專利權）人: 瑞蔻達蒂化學制藥公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 陳文青

本發明涉及使用1，4-二氫吡啶來對抗在動脈粥樣硬化血管損傷中起作用的幾個過程，例如肌細胞增生與遷移，巨噬細胞中膽固醇代謝和低密度脂蛋白的氧化改性。上述生物過程的有利效果被認為是預防人體動脈血管壁的動脈粥樣硬化惡化的基礎。本發明亦涉及1，4-二氫吡啶在制造預防、停止與逆轉人體動脈血管壁的動脈粥樣硬化惡化的藥物中的用途。

動脈粥樣硬化是一種動脈血管壁增厚及硬化的總稱，它導致美國及其它西方社會的許多死亡病例，一類動脈硬化為動脈粥樣硬化，此乃較大的動脈病癥，它是大多數冠狀動脈病，主動脈瘤及下肢動脈病的基礎，也在腦血管病中起重要的作用。動脈粥樣硬化至目前為止為美國65歲以上及以下人的主要死因。

業已了解動脈粥樣硬化為一種多重因素過程，它在一導致臨床后遺癥時，是基于患部動脈血管內膜的遷移的平滑肌細胞廣泛增生。動脈粥樣硬化斑的生成被認為為三個基礎重物過程的結果，包括：

(1)血管內膜平滑肌細胞以及不等數目堆積的巨噬細胞及T淋巴細胞的遷移與增生；

(2)由增生的平滑肌細胞生成大量結締組織母體，包含膠原、彈性纖維及蛋白多糖；及

(3)脂質主要以膽固醇酯及游離膽固醇形式堆積于細胞及周圍結締組織內。

此外，許多實驗報告提示低密度脂蛋白(LDL)的氧化改性在人體動脈粥樣硬化早期階段起關鍵作用，血中膽固醇過高代表與疾病發生率增高有關的主要危險因子。有資料提示LDL進行氧化改性，氧化的LDL會通過多種機制促進動脈粥樣硬化，包括增加組織巨噬細胞的攝取，結果導致脂質堆積及單核細胞的趨化活性，以及對動脈壁內皮細胞的細胞毒性。

業已出乎意外地發現某些1，4-二氫吡啶(美國專利4705797已知具有冠狀動脈擴張及抗高血壓活性)可對抗多種導致動脈粥樣硬化病變的生物過程，因此可用于人體來預防及治療動脈壁及動脈粥樣硬化，血中膽固醇過高以及由此引起的多種疾病例如局部缺血性心臟病，例如心肌梗塞，及腦血管疾病如腦梗塞及腦中風。

本發明化合物也可用于經皮穿管腔動脈血管形成術(PTCA)后抑制血管再度縮窄以及抑制高血壓造成的血管肥厚。

在這些1，4-二氫吡啶衍生物中，最好的是德卡利平(lercanidipine)，其對映異構體及其藥學上可接受的鹽。德卡利平為甲基1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基乙基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯。

一方面，德卡利平的(S)-對映體及外消旋化合物都具有抗高血壓活性，可用于需要治療高血壓及動脈粥樣硬化現象相關疾病的病人。

另一方面，(R)-德卡利平實際上不具有抗高血壓活性，可用于治療平滑肌細胞遷移與增生，但沒有心血管作用。因此此種對映異構體可用于不希望低血壓的病人。

本發明提供使用一種具有通式I化合物，或其鹽、對映異構體、水合物或溶劑合物：

其中

Ph表示苯基

Ar表示2-硝基苯基，3-硝基苯基，2，3-二氯苯基或苯并呋咱-4-基，

A表示含有3至6個碳原子的支鍵烷基，

R表示含1至6個碳原子的直鍵或支鍵烷基，可被含1至6個碳原子的烷氧基任意地單取代，

R₁表示氫原子，羥基或含1至4個碳原子的烷基，及

R₂表示氫原子或甲基，

它們可用于制備預防、停止或逆轉病人動脈血管壁的動脈粥樣硬化惡化的藥物。

本發明又一種預防、停止或逆轉病人動脈血管壁的動脈粥樣硬化惡化的方法，該方法包括對病人給予治療有效量的通式I化合物或此種化合物的鹽、對映異構體、水合物或溶劑合物。

較佳的用于對病人給藥或用于制備供對病人約藥的藥物的1，4-二氫吡啶衍生物I為德卡種平及其(R)-和(S)-對映異構體。

德卡利平可經由下面的反應流程1顯示的方法，使用1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯丙基)-2-氨基乙基α-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯(2)使3-氨基巴豆酸甲酯(1)進行漢茲(Hantzsch)環化反應制備，US4707797更完整地敘述了該方法。

反應流程1

另外，德卡利平可經由下面反應流程2顯示且實施例3作更完整敘述的方法，使用2，N-二甲基-n-(3，3-二苯丙基)-1-氨基-2-丙醇(4)使1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧羰基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸(3)酯化來制備。

反應流程2