[發明專利](S)－腺苷－L－甲硫氨酸(SAMe)的新應用

無效

• 申請號: 96193498.0
• 申請日: 1996-04-13
• 公開（公告）號: CN1182367A
• 公開（公告）日: 1998-05-20
• 發明（設計）人: G·尼米特;C·迪帕多瓦;L·斯扎伯;G·格羅斯
• 申請（專利權）人: 諾爾股份公司
• 主分類號: A61K31/70
• 分類號: A61K31/70
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 吳亦華

(S)-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)及其鹽類已為眾所周知，見EP-PS162.323。還有關于SAMe原則上具有抗缺血的作用的報道(歐洲藥理學雜志，144期，211頁，1987年；日本藥理學雜志，46期，225頁，1988年；歐洲藥理學雜志，166期，231頁，1989年；日本藥理學雜志，52期，141頁，1990年)。根據JP-PS?1.686.947，SAMe應用于各種不同的與中樞性損害有關的適應癥。該文獻說明了100mg至1550mg的日劑量。

由Attie?Memorie?della?Societa?Medica?del?Lazio，Anno?I，第3期，1983年，1-14頁已知：可以用3或5g/目的SAMe劑量治療腎功能衰竭的病人。

在日本藥理學雜志第49期119-124頁(1989年)中也說明了當SAMe的劑量為100mg/kg時對鈣含量和糖代謝以及對大鼠短暫性缺血后的死亡率的影響。

然而SAMe的抗缺血作用僅見于治療整個性和短暫性的腦缺血。整個性腦缺血是以腦供血完全缺失為基礎的，例如當出現心搏停止時。已知一種物質對整個性缺血時的治療效果不適用于其它腦缺血性疾病，尤其是不適用于例如由于顱內血管閉塞所引起的灶性缺血(腦血管性腦代謝雜志(Cerebrovasc.Brain?Metab.Rev.)，第2期：1頁，1990年)。

以下為灶性缺血的最重要發病機制，這些缺血可以出現損害甚至于致死：

-急性栓塞性局部缺血，例如心源性栓塞、脂肪栓塞、氣泡栓塞

-血栓性局部缺血，屬于此類有所謂的腦微血管病和腦大血管病

-血液動力學原因例如因血管痙攣所引起的灶性缺血

-因免疫學機制、炎性機制所引起的局部缺血。屬于此類的還有由于止血性和免疫性的系統性疾病所引起的局部缺血

-與血管疾病的特殊形式和其它少見原因有關的灶性缺血

-由創傷性腦、脊髓損傷直接或間接引起的灶性缺血(例如占位性的顱內出血或硬膜下出血、硬膜外出血，腦挫傷和裂傷)。

本發明的對象是SAMe及其生理耐受的鹽類以至少2000mg/日/病人的劑量的應用，用于經胃腸外治療因持久性灶性缺血所引起的損害。

SAMe優選以與生理耐受性酸的鹽的形式應用。優選的酸為：鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯碘酸和丁二磺酸。

擬定和推薦SAMe及其鹽類以至少2000mg/日/病人、尤其是至少3000mg/日/病人和優選以至少7000mg/日/病人的劑量用于以上適應癥。本發明的高劑量為該藥物配制中的主要教導。

SAMe按照常用的方式經胃腸外(靜脈內、動脈內或肌內)用藥，其中優選靜脈內用藥方式。以上說明的劑量可以多天在1至24小時的時間內給病人注射。

可以將SAMe及其鹽類以常用的液體藥劑形式應用，例如以溶液的形式。藥劑形式所包含的活性物質的量一般為1至50％優選5至20％。

特別適合于本發明的應用的藥劑形式于水中含有6-18重量％SAMe和賴氨酸。這樣一種藥劑形式例如可以有以下組成：400mg?SAMe、324.3mg?L-賴氨酸、11.5mg?NaOH和472.1mg水用于注射。

令人驚異地發現：與其它的治療方法相比較，在以高于2000mg的劑量范圍應用SAMe治療灶性缺血時呈現死亡率的降低。

SAMe對灶性缺血性損害所產生的降低死亡率的作用可以通過以下以腦為實施例的臨床實驗來顯示：

對中風病人在雙盲條件下進行二個安慰劑對照的實驗。對活性藥物組病人以每天2400或3200mg?SAMe的劑量靜脈內注射14天進行治療。在此條件下未出現引人注意的副作用。正如表1所示，與安慰劑組相比較，用SAMe治療在二個活性藥物組中都有明顯降低的死亡率。本實驗的一個特別之處在于：一般在缺血發作后12-24小時之內開始治療病人，即出現血循環障礙后的數個小時內還可以顯示該臨床效果。表1

??死亡病人數????安慰劑：??14例病人中的5例??2400mg?SAMe??14例病人中的1例??3200mg?SAMe??14例病人中的0例