[發明專利]吲哚衍生物

無效

• 申請號: 96193467.0
• 申請日: 1996-03-01
• 公開（公告）號: CN1182417A
• 公開（公告）日: 1998-05-20
• 發明（設計）人: N·肯蒂;R·迪法比奧;E·德馬吉斯特里斯;A·弗里爾尼
• 申請（專利權）人: 意大利葛蘭素惠爾康股份公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42;A61K31/40;C07D405/12;C07D401/12
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,羅才希

本發明涉及新的吲哚衍生物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及它們在醫藥中的應用。特別是，本發明涉及作為興奮性氨基酸的有效和特異拮抗劑的吲哚衍生物。

WO?92/16205敘述了可用于治療神經變性疾病的3-取代的2-羧基吲哚衍生物。WO?92/21153也敘述了新的3-取代的2-羧基吲哚衍生物，它們在位于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復合物上的馬錢子堿不敏感的甘氨酸結合位處是有效的拮抗劑，因此可用于治療神經變性疾病。

我們現已發現一組新的3-取代的2-羧基吲哚衍生物，它們在位于NMDA受體復合物上的馬錢子堿不敏感的甘氨酸結合位處具有特異的拮抗劑活性，而且具有有利的藥理活性分布型式。

因此，本發明提供了式(I)化合物或其鹽或代謝上不穩定的酯其中R代表一個選自鹵素、烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO₂R₄或COR₄的基團，其中R₄代表羥基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基；m是零或整數1或2；

A代表乙炔基或任選取代的乙烯基；

R₁代表氫或任選取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基；

R₂代表氫或烷基；或者

R₁和R₂與它們所連接的N原子一起代表一個5-7元雜環，該雜環可以含有一個選自氧、硫或氮的另外的雜原子；

R₃代表氫或烷基；

n是零或從1到4的整數；

X＝O或S。

式(I)表示的化合物可以以多種異構形式存在，所有可能的異構體均包括在式(I)中。

例如，當式(I)化合物中基團A是一個任選取代的乙烯基時，可以存在順式(Z)和反式(E)異構體，本發明包括所有這些異構體及其混合物。

為了用于醫藥，式(I)化合物的鹽應當是生理上可接受的鹽，但是其它的鹽可以用來制備式(I)化合物或其生理上可接受的鹽。因此，除非另外說明，談到鹽時包括了式(I)化合物的生理上可接受的鹽和非生理上可接受的鹽。

本發明化合物的合適的生理上可接受的鹽包括堿加成鹽和適當情況下的酸加成鹽。式(I)化合物的合適的生理上可接受的堿加成鹽包括堿金屬或堿土金屬鹽(如鈉、鉀、鈣和鎂鹽)，以及與氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)和有機堿(如普魯卡因、苯基芐胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡糖胺)形成的銨鹽。

式(I)化合物和/或其鹽可以形成溶劑化物(例如水合物)，本發明包括所有這些溶劑化物。

應該理解，式(I)化合物可以通過合適的前藥物在體內的代謝產生。這類前藥物包括例如通式(I)化合物的生理上可接受的代謝上不穩定的酯。這些酯可以通過例如通式(I)母體化合物中任何羧酸基的酯化反應形成，適當時將分子中存在的任何其它活性基團預先保護，隨后在需要時去保護。可以用來作為代謝上不穩定的酯的酯基類型包括在藥物化學中廣泛應用的那些，這是本領域技術人員所熟知的。

本文所用的術語烷基，作為一個基團或是一個基團的一部分是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

術語取代的烷基是指被一個或多個羥基、氨基羰基、羧基或氨基取代的烷基。

術語可任選取代的乙烯基是指任選地被1或2個烷基或一個任選取代的苯基所取代的乙烯基，包括順式和反式兩種異構體。這些基團的實例包括乙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基或1-苯基乙烯基。

鹵素一詞是指氟、氯、溴或碘原子。

術語環烷基是指可以任選地被1或2個C_1-4烷基取代的C_3-7環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或2-甲基環己基。

芳基一詞是指任選取代的苯基或者5或6元雜芳基，其中5元雜芳基含1或2個選自氧、硫或氮的雜原子，6元雜芳基含1或2個氮原子。合適的雜芳基的實例包括呋喃基，噻吩基，咪唑基，異噁唑基，噻唑基，噁唑基，吡啶基和嘧啶基。

術語任選取代的苯基是指有最多達3個取代基的苯基，這些取代基選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、氟、氯、羥基、三氟甲基、羧基或甲氧羰基。