[發明專利]血管緊張素轉化酶抑制劑和降低副作用量的醛固酮拮抗劑的組合物

無效

• 申請號: 96193030.6
• 申請日: 1996-02-09
• 公開（公告）號: CN1180314A
• 公開（公告）日: 1998-04-29
• 發明（設計）人: T·E·馬克勞蘭;A·T·佩雷茲
• 申請（專利權）人: G·D·瑟爾公司
• 主分類號: A61K38/55
• 分類號: A61K38/55
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳玉和,譚明勝

????????????????????????發明領域

本發明描述了血管緊張素轉化酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑的組合物用于治療循環系統疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血壓和充血性心力衰竭。特別有意義的是血管緊張素轉化酶抑制劑與螺甾內酯類醛固酮受體拮抗劑的聯合療法，其中使用降低副作用量的醛固酮受體拮抗劑。

????????????????????????發明背景

心肌(或心臟)衰竭，即心力衰竭(“HF”)，不管其是否是以前的心肌梗塞(1次或多次)，與高血壓相關的心臟疾病，或原發性心肌病的結果，都是世界范圍的主要健康問題。在過去幾十年里，有癥狀的心力衰竭發病率逐步上升。

按臨床術語，代償失調性心力衰竭包括由于器官充血和組織低灌注引起的一群體征和癥狀，從而形成充血性心力衰竭(CHF)綜合征。充血主要由于增加的靜脈壓和相對于食物Na⁺攝入而言不充分的鈉(Na⁺)排泌引起，并且重要地與醛固酮(ALDO)的循環水平有關。異常的Na⁺潴留通過整個腎單位中的小管上皮細胞發生，包括遠端小管的靠后部分和皮質收集管，在這些部位存在著醛固酮受體位點。

ALDO是體內最有效的鹽皮質激素。如術語鹽皮質所暗含，這種類固醇激素具有水鹽代謝調節活性。它不僅在腎臟中，還在下胃腸道和唾液腺和汗腺中促進Na⁺再吸收，這些組織各代表著典型的ALDO響應組織。ALDO以鉀(K⁺)和鎂(Mg²⁺)的排泌為代價調節Na⁺和水的吸收。

ALDO也可在非上皮細胞中引起響應。由相對于食物Na⁺攝入不相適應的血漿ALDO水平慢性升高所引起的這些響應對于心血管系統的結構具有不利后果。因此，ALDO可因多種原因參與心肌衰竭的進程。

多種因素調節ALDO合成和代謝，其中很多在心肌衰竭患者中起作用。這些因素包括促進ALDO合成的腎素以及非腎素依賴性因素(如K⁺，ACTH)。肝血流通過調節循環ALDO的清除率而幫助確定ALDO血漿濃度，這是心力衰竭中的一項重要因素，其特征在于心輸出量和肝血流降低。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(“RAAS”)是在調節壓力/容量體內平衡以及在高血壓的進展中涉及的一種激素機制，高血壓是一種前驅疾病，與更嚴重的心血管疾病如充血性心力衰竭的進程有關。腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活開始于腎素這種酶從腎臟中近腎小球細胞的分泌。該腎素酶作用于一種天然產生的底物血管緊張素原而釋放出一種十肽，即血管緊張素I。此十肽被血管緊張素轉化酶(“ACE”)裂解而得到一種八肽，即血管緊張素II，它是本系統中最有活性的物質。此八肽，即血管緊張素II，是一種強的血管收縮因子并且還產生其它生理學效應如刺激醛固酮分泌，促進鈉和液體潴留，抑制腎素分泌，增加交感神經系統活性，刺激血管加壓素分泌，引起正性心肌收縮增強效應和調節其它激素系統。

現已強調將盡量降低醛固酮過多癥作為優化患者治療的基礎。這包括在用常規利尿劑治療的患者中和用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑治療的患者中ALDO受體拮抗的重要性，這些患者由于體位性低血壓而常只能使用小劑量ACE抑制劑。這種患者可出現可能與血漿ALDO水平升高相關的心力衰竭癥狀的復發。