[發明專利]用于治療免疫性疾病的基于膠原的方法和制劑

無效

• 申請號: 96192487.X
• 申請日: 1996-01-11
• 公開（公告）號: CN1178470A
• 公開（公告）日: 1998-04-08
• 發明（設計）人: T·B·內夫;G·R·馬爾丁;K·A·皮茨;T·A·皮拉雅尼米;K·I·基維里科
• 申請（專利權）人: 菲布洛根有限公司;芬蘭研究院
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K38/00;A61K39/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳玉和,溫宏艷

1.發明領域

本發明屬于用膠原和/或其衍生物治療自身免疫疾病和其它免疫性疾病(immune?system-mediated?disease)的領域。

2.相關申請

本申請是1995年1月10日提交的美國申請系列號08/370,388的部分繼續。

3.發明背景

盡管免疫系統對于抗感染是必需的，但它對感染(外來抗原)和機體內產生的分子(自身抗原)的免疫應答可導致許多疾病，即免疫性疾病。免疫性疾病既可由B細胞介導(即抗體介導)，也可由T細胞介導。此外，免疫性疾病可由抗體和抗原(外來的或自身的)間形成的免疫復合物引起，許多免疫性疾病涉及到不需要的炎癥應答，包括例如類風濕性關節炎、慢性肝炎、節段性回腸炎、銀屑病、脈管炎等疾病。

現有的治療免疫性疾病，尤其是導致不需要的炎癥應答的免疫性疾病(如類風濕性關節炎)的療法還存在不足，大多數免疫性疾病是慢性病，需要長時間施用藥物。因此，應用相對非毒性藥物是重要的。但許多用于治療自身免疫疾病的化合物，如甾類化合物和非甾類抗炎性化合物在長期應用后出現明顯的毒副作用。另外，免疫抑制藥物也已被用于治療自身免疫應答，這些免疫抑制藥物，如環孢菌素A和硫唑嘌呤是相對非特異性的，有弱化整個免疫系統的不良作用，因此使患者易患感染性疾病。

攝入的化合物及結構上與攝入的化合物相關的化合物的口服施用可誘導免疫耐受。這表明通過口服誘導耐受的現象可適于作為治療自身免疫疾病的方法。PCT出版物WO95/10301中描述了應用口服攝入的霍亂毒素連接物降低小鼠模型的遲發超敏反應并控制實驗性自身免疫性腦炎。

考慮到用于治療慢性免疫性疾病的現有技術的缺點，為治療免疫性疾病提供新方法和組合物是很有意義的。本文所描述的方法中應用一種或多種膠原和/或膠原衍生物以減弱或消除在某一免疫性疾病的發病機理中很重要的免疫應答。設計了一些方法和制劑以誘導針對與疾病過程有關的抗原的耐受。

4.發明概述

本發明為治療包括類風濕性關節炎在內的免疫性疾病提供了新的方法和組合物。該組合物包括一種或多種不同類型的膠原或膠原衍生物。特異性的膠原和/或膠原衍生物的組合可用于治療特異性的免疫性疾病。本組合物中所應用的膠原和/或膠原衍生物既可從天然來源中獲得也可用重組基因工程技術制備。

另一方面，本發明通過施用有效量的所述含膠原組合物，為治療免疫性疾病提供了一種方法，本發明的方法包括腸內施用含膠原和/或膠原衍生物的組合物以誘導免疫耐受，即口服施用。

另一方面，本發明提供施用給患者的含膠原和/或膠原衍生物的組合物。本發明的優選制劑被設計為在腸內釋放膠原和/或膠原衍生物，從而與腸內淋巴樣組織接觸。在本發明的優選實施方案中，主題組合物為口服施用的制劑。

另一方面，本發明提供這樣一些膠原衍生物，它們包含至少一種耐受誘導表位，優選包含許多耐受誘導表位。這樣的膠原衍生物可包含許多不同膠原衍生的耐受誘導表位，在本文中稱作耐受性表位多肽。耐受性表位多肽也可包括非膠原蛋白衍生的氨基酸分解序列。

另一方面，本發明為治療免疫性疾病提供粘膜粘合膠原連接物(mucosabinding?collagen?conjugate)。本發明的粘膜粘合膠原連接物包括一種或多種與粘合粘膜的分子相連的膠原分子。各種不同的膠原和/或膠原衍生物可用作本發明粘膜粘合膠原連接物中的膠原組分。各種粘膜粘合分子可用作本發明粘膜粘合膠原連接物中的粘膜粘合分子組分。合適的粘膜粘合組分包括從細菌毒素、細菌菌毛、病毒附著蛋白和植物外源凝集素衍生而來的粘膜粘合結構。特別優選的粘膜粘合組分是霍亂毒素的β亞基和大腸桿菌不耐熱腸毒素的β亞基。

另一方面，通過施用有效量的粘膜粘合膠原連接物，本發明提供了治療免疫性疾病的方法。另外還有一方面，本發明提供用于治療免疫性疾病的制劑，該制劑包含本發明的粘膜粘合膠原連接物。優選地，制劑適于口服施用。

5.具體實施方案的說明