[發明專利]S(+)-乙哚乙酸的口服制劑

無效

• 申請號: 96112008.8
• 申請日: 1996-06-12
• 公開（公告）號: CN1152434A
• 公開（公告）日: 1997-06-25
• 發明（設計）人: L·G·亨伯;G·L·路特
• 申請（專利權）人: 美國家用產品公司
• 主分類號: A61K31/405
• 分類號: A61K31/405
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王其灝

本發明涉及乙哚乙酸的新制劑。具體地說，本發明涉及使用S(+)-乙哚乙酸的傳入感受器可接受的口服制劑。為了這一目的，傳入感覺器可接受的化合物、物質和制劑即它們能與受者口腔味覺感受器接觸并且通常可被受者的感覺接受，特別是味覺接受。具體地說，本發明的傳入感覺器可接受的制劑中的S(+)-乙哚乙酸成分沒有不愉快的苦味道，這種味道一般與乙哚乙酸的外消旋混合物有關。發明背景

乙哚乙酸是一種非甾類抗炎藥(NSAID)，它在動物模型中表現出抗炎、鎮痛和解熱的活性。和其它NSAID一樣，乙哚乙酸的機理尚未完全理解，但是據信它與抑制前列腺素的生物合成有關。乙哚乙酸目前由Wyeth-Ayerst?Laboratories以Lodine^片劑和膠囊劑的形式出售，這些片劑和膠囊劑使用乙哚乙酸的外消旋混合物。

美國專利3939178(Demerson等)講授和要求了某些吡喃并[3，4-B]吲哚和噻喃并[3，4-B]吲哚，包括Lodine^片劑和膠囊劑的(±)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-B]吲哚-1-乙酸組分。

美國專利4710511(Wooley)公開了一種使用乙哚乙酸組合物抑制關節強硬來治療關節炎的方法。美國專利4742076講述了一種使用該化合物降低類風濕因子血液水平的方法。美國專利4966768(Michelucci等)描述了一種乙哚乙酸的持續釋放形式，它含有乙哚乙酸、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和諸如磷酸二氫鈉等釋放速率調節劑的必需成分，羥丙基甲基纖維素中羥丙氧基的含量約為重量的7.O％至8.6％。

Demerson等在Journal?of?Medicinal?Chemistry(1983，第26卷，第12期，1778-1780頁)中公開了生化和藥理實驗，該實驗表明乙哚乙酸幾乎所有的作用都歸因于S(+)對映體。

PCT申請WO93/17680中講述了使用光學純R(-)乙哚乙酸治療疼痛的方法和組合物。WO93/17680表明，光學純的R(-)乙哚乙酸實質上降低了與乙哚乙酸外消旋混合物用藥相關的某些預計的不良作用。

沒有進行包衣或掩蔽味道的乙哚乙酸由于它令人不快的苦味而尚未充分用于許多制劑中，這些制劑會使乙哚乙酸接觸受者的味蕾。因此，本發明提供含有未包衣及未掩蔽的乙哚乙酸作為活性成分的傳入感受器可接受的制劑很有意義。同時，本發明制劑的制備不需要另外的將乙哚乙酸成分包衣或將味道掩蔽成分摻入該制劑的步驟，這也是很有意義的。發明描述

乙哚乙酸是一種吡喃羧酸，化學命名為(±)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸，其具有下述結構式：它目前由Wyeth-Ayerst??Laboratories，Division?ofAmerican?Home?products?Corporation，P.O.Box?8299，Phil?adelphia，PA19101作為外消旋混合物以Lodine^片劑和膠囊劑的形式出售。乙哚乙酸是一種非甾類抗炎藥(NSAID)，具有抗炎、解熱鎮痛活性，在本領域中有很多記載。乙哚乙酸可以通過本領域已知的方法制備，例如美國專利3939178(Demerson等)中的描述，該專利引入本文作為參考。乙哚乙酸的外消旋體也可通過本領域的已知方法拆分。例如，如美國專利4520203(Abraham等)所述，可以通過非對映體鹽與(+)-辛可寧結晶而拆分，得到近100％對映體純度的(+)-乙哚乙酸，總產率為81％(回收(+)-辛可寧)。

已發現，乙哚乙酸的右旋型或S(+)型，即S(+)1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸(本文也指乙哚乙酸的eutomer或乙哚乙酸eutomer)不具有外消旋乙哚乙酸的令人不快的苦味。因此，可以理解并認為在本發明范圍內乙哚乙酸S(+)立體異構體(基本不含R(-)形式，優選不含R(-)形式)的使用可開創各種乙哚乙酸制劑，這些制劑對口服用藥來說是藥學上及傳入感受器可接受的。