[發明專利]內皮素受體拮抗藥

無效

• 申請號: 96109279.3
• 申請日: 1996-08-01
• 公開（公告）號: CN1155539A
• 公開（公告）日: 1997-07-30
• 發明（設計）人: W·密德斯基;M·奧瓦德;D·多斯奇;W·科拉蒂;C·J·施密格斯;M·查里斯塔爾
• 申請（專利權）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54;C07D215/227;C07D401/04;C07D405/04;C07D491/04;A61K31/47
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 王杰

本發明涉及式I所示化合物及其鹽。式中-Y-Z-為-NR⁷-CO-、-N＝C(OR⁷)-或-N＝CR⁸-，R¹為Ar，R²為COOR⁶、(CH₂)_nCOOR⁶、CN、1H-四唑-5-基或CONHSO₂Ar，R³、R⁴、R⁵彼此獨立地為R⁶、OR⁶、S(O)_mR⁶、Hal、NO₂、NR⁶R^6’、NHCOR⁶、NHSO₂R⁶、OCOR⁶、COR⁶、COOR⁶或CN，其中R³與R⁴還可以共同形成O(CH₂)_nO基，R⁶、R^6’彼此獨立地為H、C_1-6烷基、芐基或苯基，R⁷為(CH₂)_nAr，R⁸為Ar或OAr，Ar為未取代或被R⁹、R¹⁰或R¹¹取代一次、二次或三次的苯基、或者被取代的萘基或基團該基團未被取代或者在其苯基部分被R⁹或R¹⁰取代一次或二次，或基團該基團未被取代或在其環己二烯基上被R⁹或R¹⁰取代一次或二次，R⁹，R¹⁰，R¹¹彼此獨立地為R⁶、OR⁶、Hal、CF₃、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、NO₂、NR⁶R^6’、NHCOR⁶、CN、NHSO₂R⁶、COOR⁶、COR⁶、CONHSO₂Ar、O(CH₂)_nR²、O(CH₂)_nOR⁶或S(O)_mR⁶、E為CH₂、S或O，D為羰基或〔C(R⁶R^6’)〕n，X為O或S，Hal為F、Cl、Br或I，m為0、1或2，n為1，2或3。

WO93/08799描述了帶有1，2-二氫化茚與茚基本結構的類似化合物，WO94/14434描述了帶有吲哚體系的類似化合物，EP0526708A1描述了嘧啶衍生物，EP0617001A1描述了苯基和萘基化合物。

本發明的基礎在于發現了具備有價值的特性、尤其是可被用于生產藥物的新型化合物。

業已發現，化合物I及其鹽在能夠被很好地接受的同時，具備非常有價值的藥理特性。具體地，它們呈現出內皮素受體拮抗藥特性并且因此而被用于治療疾病如高血壓、心力衰竭、冠狀心臟病、腎、腦與心肌局部缺血、腎機能不全、大腦梗阻、蛛網膜下出血、動脈硬化、肺動脈高血壓、炎癥、氣喘、前列腺增生、內毒性休克與施用諸如環孢菌素之類物質之后產生的并發癥，以及其它與內皮素活性相關的其它疾病。

這些化合物尤其表現出對內皮素亞受體ET_A和ET_B的高親和性。這些效果可以通過常規體內或體外法確定，這些方法有如P.D.Stein等人J.Med.Chem.37，1994，329-331和E.Ohlstein等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA91,1994,8052-8056。