[發(fā)明專利]新的吲哚,吲唑及苯并異唑化合物,其制備方法以及含有它們的藥物組合物無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 96107985.1 | 申請日： | 1996-06-05 |
| 公開（公告）號： | CN1060772C | 公開（公告）日： | 2001-01-17 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | Ｇ·拉維爾;Ｏ·馬勒;Ｍ·米倫;Ｖ·奧迪諾特 | 申請（專利權(quán)）人： | 阿迪爾公司 |
| 主分類號： | C07D403/06 | 分類號： | C07D403/06;C07D403/14;C07D413/06;C07D413/14;C07D417/14;A61K31/40;A61K31/41 |
| 代理公司： | 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 | 代理人： | 唐偉杰 |
| 地址： | 法國*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 吲哚 化合物 制備 方法 以及 含有 它們 藥物 組合 | ||
本發(fā)明涉及新的吲哚，吲唑和苯并異噁唑化合物，還涉及它 們的制備方法以及含有上述化合物的藥物組合物。
文獻(xiàn)中已對數(shù)種吲哚衍生物作了描述。它們之中的某些化合 物在治療和預(yù)防由非正常血流引起的疼痛，如偏頭痛及有關(guān)疾病 方面，已經(jīng)發(fā)展成為5-HT1-like(五羥色胺1-樣亞型)受 體激動劑。更具體講，在歐洲專利(EP)382，570，DE3， 131，728，EP438，230及EP486，666中對一些化合物作 了敘述。專利DE2，708，913描述了吲哚衍生物具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn) 痛以及降壓等性質(zhì)。專利EP135，781中的部分內(nèi)容描述了吲哚 衍生物作為具有神經(jīng)安定性質(zhì)的中樞鎮(zhèn)痛藥。
最后，專利EP518，805描述了吲哚，吲唑以及苯并異惡唑 衍生物對σ受體來說是強(qiáng)有力的配體。
新穎的本發(fā)明化合物具有特殊優(yōu)越的藥理學(xué)性質(zhì)。實(shí)際上， 當(dāng)今精神藥理學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)之一就是尋找能較好控制精神分裂 癥的新藥物，現(xiàn)階段對其的治療難令人滿意。常規(guī)的神經(jīng)安定藥， 如氟哌啶醇在治療所產(chǎn)生的癥狀(如幻想及幻覺)方面的效果相 當(dāng)好，但它們在治療缺陷癥狀(如社會交往不善)方面的效果卻 相當(dāng)差。另外，它們可以引起Parkinsonian帕金森綜合癥型的錐 體束外綜合癥，就象A．Y．Deutch等人(Schizophrenia?Research (精神分裂癥研究)，4，121-151，1991及H．Y．Meltzer等 人(Pharmacol．Rev．，43，587-604，1991)所作的描述一樣。
同氟哌啶醇不同，氯氮平在治療缺陷癥狀方面效果較好，且 對氟哌啶醇有抗藥性的患者也有效果。此外，如Coward等人所 述，其實(shí)際上不引起錐體束外綜合癥(Psychopharmacology，99， s6-s12，1989)，這一區(qū)別似乎是由于氯氮平的受體外形造成的， 其與氟哌啶醇的受體外形不同：例如其對D2受體相對低的活性及 對5-羥色胺受體相對強(qiáng)的親合性，特別是對5-HT2A及5- HT2C受體的強(qiáng)親合力。Canton等人對這些結(jié)果(Eur．J． Pharmacol．，191，93-96，1990)及A．Y．Deutch和H．Y．Meltzer 已作過論述，見上引文獻(xiàn)。
另外，至于致僵住作用缺乏，氯氮平與氟哌啶醇不同，它對 于5-HT1A受體具有一定程度的親合力，該受體的活化程度與焦 慮，抗抑郁甚至任意地與抗精神病作用有聯(lián)系，正如S．Ahlenius (Pharmacol．&Toxicol．，64，3-5，1989)，J．E．Barrett等人(在 “5-HT1A激動劑，5-HT3拮抗劑及苯并二氮雜_：它們的比 較行為藥理學(xué)”章節(jié)中，由R．J．Rogers及S．J．Cooper編輯，Wiley &Sons?Ltd．，Chichester出版，P．59-105，1991)，M．J．Millan 等人(Drug?News?Perspectives，5，397-466，1992)及J．M．A． Sitsen(Drug?News&Perspectives，4，414-418，1991)論述。
因此，由于氯氮平的毒性，其在精神分裂癥的一般治療中， 難以想象，因此急待尋找到一種既具有與氯氮平一樣的抗病機(jī) 制，且不帶有毒性(此毒性與其特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)有直接關(guān)系)的 產(chǎn)品。
本發(fā)明所描述的化合物符合上述要求。實(shí)際上，它們在體外 和體內(nèi)所顯示出來的生物化學(xué)和功能性外形與氯氮平非常相似， 此外它們對5-HT1A，5-HT2A和／或5-HT2C受體顯示出更 強(qiáng)的親合力。因此與目前可以獲得的產(chǎn)品相比，它們所具有的新 外形看來對精神分裂癥有更好的治療效果。
此外，用結(jié)構(gòu)上哌啶環(huán)代替了吡咯烷或全氫化氮雜單環(huán)的先 有技術(shù)中最相近的化合物未能獲得這種十分顯著的藥理學(xué)特征， 即本發(fā)明衍生物所具有的藥理學(xué)特征。
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