[發明專利]多核苷酸結核病疫苗

無效

• 申請號: 95197250.2
• 申請日: 1995-11-13
• 公開（公告）號: CN1171814A
• 公開（公告）日: 1998-01-28
• 發明（設計）人: M·A·劉;D·蒙特戈馬利;J·厄爾默;J·康坦特;K·休根
• 申請（專利權）人: 麥克公司;英諾吉尼蒂克斯有限公司
• 主分類號: C12N15/11
• 分類號: C12N15/11;C12N15/31;A61K39/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,溫宏艷

??????????????????發明背景

抗病毒和細菌疫苗開發的主要障礙是不同分離體和株中外部蛋白的多樣性，尤其抗多種血清型或高突變率的種類，需要誘發中和作用抗體和/或保護性細胞介導的免疫反應。由于小鼠和人細胞毒性T-淋巴細胞(CTLs)，能識別來自內部保守的病毒蛋白的表位[J.W.Yewdell等，美國國家科學院院報82，1785(1985)；A.R.M.Townsend等，細胞44，959(1986)；A.J.McMichael等，J.Gen.Virol.67，719(1986)；J.Bastin等，實驗醫學雜志165，1508(1987)；A.R.M.Townsend和H.Bodmer，免疫學年評7，601(1989)1，被認為在抗病毒的免疫應答中是重要的[Y.-L.Lin和B.A.Askonas，實驗醫學雜志154，225(1981)；I.Gardner等，歐洲免疫學雜志4，68(1974)；K.L.Yap和G.L.Ada，自然273，238(1978)；A.J.McMichael等，新英格蘭醫學雜志309，13(1983)；P.M.Taylor和B.A.Askonas，免疫學58，417(1986)]，許多努力方向是能提供抗不同病毒株的異源性保護的CTL疫苗的開發。

眾所周知，當T細胞受體識別和MHC?I類和/或II類分子相連的外來肽時，CTLs殺死病毒或細菌感染的細胞。這些肽可能衍生自內源合成的外來蛋白，而不論蛋白在病原體中的定位和功能。通過識別保守性蛋白的表位，CTLs可能提供異源性保護。在細胞內細菌存在的情況下，從細菌分泌或釋放的蛋白被MHC?I類和II類分子加工和呈遞，因而產生了在降低或消除感染中起作用的T細胞應答。

大多數產生CTL應答的努力在于使用復制載體，以在細胞中產生蛋白抗原[J.R.Bennink等，同上，311，578(1984)；J.R.Bennink和J.W.Yewdell，當今微生物免疫學論題163，153(1990)；C.K.Stover等，自然351，456(1991)；A.Aldovini和R.A.Young，自然351，479(1991)；R.Schafer等.，J.Immunol.149，53(1992)；C.S.Hahn等美國國家科學院院報89，2679(1992)]，或者它們集中于把肽導入細胞溶質中[F.R.Carbone和M.J.Bevan，實驗醫學雜志169，603(1989)；K.Deres等自然342，561(1989)；H.Takahashi等，同上344，873(1990)；D.S.Collins等，免疫學雜志148，3336(1992)；M.J.Newman等，同上148，2357(1992)]。這二種途徑的局限性可能降低了它們作為疫苗的可應用性。反轉錄病毒在維持重組病毒復制能力的情況下對作為融合蛋白表達的多肽的大小和結構具有限制[A.D.Miller，當今微生物免疫學論題158，1(1992)]，載體如牛痘作下一步的免疫作用的有效性能被抗牛痘的免疫應答所緩和[E.L.Cooney等，柳葉刀337，567(1991)]。另外，病毒載體和修飾的病原體有內在的風險，能妨礙其在人類中應用[R.R.Redfield等，新英格蘭醫學雜志316，673(1987)；L.Mascola等，Arch?Intern.Med.149，1569(1989)]。因此，被呈遞的肽段表位的選擇依賴于個體MHC抗原的結構，所以肽疫苗由于遠親群體中MHC單倍型的多樣性具有限的效用性。