[發明專利]鈣化抗性生物修復組織及其制備方法

無效

• 申請號: 95195564.0
• 申請日: 1995-10-20
• 公開（公告）號: CN1162252A
• 公開（公告）日: 1997-10-15
• 發明（設計）人: 羅伯特·J·萊維;埃亞·勒納
• 申請（專利權）人: 密執安大學
• 主分類號: A61F2/02
• 分類號: A61F2/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 劉國平

發明背景

本發明一般地涉及對體內鈣化作用有抗性的材料，特別是涉及用環氧化物交聯劑制備適于在活體內植入的鈣化抗性生物材料的方法。

每年要在病人體內植入100,000個以上心瓣膜修復物。瓣膜置換外科手術通常是治療心臟瓣膜疾病的唯一手段。目前使用的置換瓣膜包括全部由合成聚合材料如聚氨酯組成的機械瓣膜、衍生于牛心包膜或豬主動脈瓣的生物修復瓣膜、以及主動脈同種移植物。

使用機械瓣膜常常并發血栓形成和組織過度生長而使瓣膜功能不全。與機械瓣膜修補物相比，生物修復心臟瓣膜改善了血栓形成性和血液動力學性質。然而，鈣化是導致從豬主動脈瓣或牛心包膜制造的生物修復心臟瓣膜之臨床功能不全的最常見原因。人主動脈同種移植物雖然比生物修復心臟瓣膜鈣化速率慢，但也已觀察到涉及瓣膜組織及相鄰主動脈壁的病理性鈣化。病理性鈣化導致狹窄和/或回流形式的瓣膜功能不全，因而需要重新移植。因此，由于生物修復心臟瓣膜和同種移植物易于鈣化，而使這些組織的使用受到限制。事實上，已發現兒科病人有加速的鈣化速率，因而這一年齡組病人忌用生物修復性心臟瓣膜。

不幸的是，病理性鈣化還進一步累及合成的血管移植物及其他人工心臟裝置如心室輔助系統的使用，因為它影響用于生產該裝置的合成聚合物的柔曲性。

有關心血管組織病理性鈣化的機制尚不完全明了。總地說來，術語“病理性鈣化”是指磷酸鈣礦物鹽的不希望的沉積。鈣化可能是由于宿主因素、移植物因素及機械應力等外在因素導致的。有某些證據提示，鈣的沉積與失去生命力的細胞，特別是細胞膜有關，其中負責維持低細胞內鈣水平的鈣泵(Ca⁺²-Mg⁺²-ATPase)不再發揮功能或者是功能低下的。已觀察到鈣化隨著作為羥基磷灰石存在的鈣和磷的積聚而開始，其發展成小節結并最終導致瓣膜功能不全。

在移植前制備生物修復組織一般包括對組織上和組織中的分子特別是膠原進行交聯處理，以使之穩定化而足以對抗繼后的體內酶降解。已為此目的使用了各種醛類物質如乙醛酰、甲醛和戊二醛。但優選的是戊二醛。除了固定組織外，戊二醛還是好的消毒劑，并且可降低組織的抗原性。迄今為止，戊二醛是唯一用于制備待移植組織的可在含水和生理pH條件下使用的有效交聯劑。不幸的是，現已知道戊二醛可促進鈣化。因此，本技術領域中需要一種不會促進鈣化的交聯生物修復組織的方法。

已研究了非醛交聯劑例如聚環氧化物(如由Nagasi?Chemicals，Osaka，Japan以商標Denacol出售的聚甘油聚縮水甘油醚)，但還沒有獲得足以證明聚環氧化物體內交聯組織的效力的研究結論。

有關抑制生物修復組織鈣化的研究主要集中于用去污劑或二膦酸鹽抗鈣化劑預處理組織上。已證明用非共價連接的去污劑如十二烷基硫酸鈉(SDS)，和共價結合的去污劑如氨基油酸進行去污劑預處理，對于暴露于循環血液的材料是有效的。但由于血液-材料相互作用，去污劑和二膦酸鹽趨向于隨時間延長從被植入的生物修復組織中洗去。因此，這些處理只不過是延遲不可避免的鈣化過程的發生。所以也需要提供一種能使易于體內病理性鈣化作用的生物修復性心臟瓣膜及其他可植入的生物材料長期有鈣化抗性的方法。

另外，去污劑對組織的不利影響可導致作為材料強度、耐用期和完整性的重要測量標準的膠原變性溫度或皺縮溫度(Ts)的降低。在某些情況下，使用去污劑可導致局部毒性。因此，需要有一種賦予生物修復組織以抗鈣化性質并且不伴有去污劑之有害作用的有效方法。

根據外植樣品的鈣含量測知，所有前述技術仍導致某種程度的體內病理性鈣化。因此，需要有一種在更大程度上抑制鈣化的處理方法。

系統應用抗鈣化劑如二膦酸會導致對骨骼以及整體生長的明顯的副作用，因此需要一種具有低局部藥物水平和最小副作用的防止病理性鈣化的位點特異性療法。

因此，本發明的一個目的是提供具有對體內病理性鈣化有增加的抗性的用于移植到哺乳動物中的生物材料。

本發明的另一個目的是提供具有對體內病理性鈣化有長期或延長的抗性的用于移植到哺乳動物中的生物材料。

本發明的再一個目的是提供具有局部的鈣化抑制作用因而避免了抗鈣化劑的系統給藥引起的毒副作用的用于移植到哺乳動物中的生物材料。

本發明的又一個目的是提供用環氧化物交聯劑制備和/或處理用于移植到哺乳動物中的生物材料以使生物材料對體內病理性鈣化更具有抗性的方法。發明概述