[發明專利]外用酮康唑乳劑

無效

• 申請號: 95194847.4
• 申請日: 1995-08-25
• 公開（公告）號: CN1098074C
• 公開（公告）日: 2003-01-08
• 發明（設計）人: M·K·J·弗朗索瓦;E·C·L·斯諾克斯
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61K47/00;A61P31/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 魏金璽,王景朝

本發明提供穩定的外用酮康唑(Ketoconazole)乳劑，其中不含亞硫酸鈉，因而減少了這種乳劑對皮膚的刺激或致敏的可能。本發明的組合物與現有技術的乳膏劑相比，不僅具有不相上下的貯存期限，而且耐受?性有明顯的改善。

美國專利4,335,125敘述了作為殺真菌藥物的酮康唑及其制劑和應用。多年來，2％的酮康唑皮膚乳膏劑在若干國家的市場上都可以買到，其中含有酮康唑、丙二醇、1-十八醇、1-十六醇、脫水山梨糖醇-硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、肉豆蔻酸異丙酯、亞硝酸鈉和水。雖然這種乳膏劑治療皮膚真菌感染是有效的，但還希望在保持基令人滿意的貯存期限的同時，提高該組合物的耐受性。

酮康唑易發生氧化降解。現有技術的酮康唑皮膚乳膏劑是用亞硫酸鈉穩定的，這是一種普通的抗氧化劑。意外地發現在省掉乳劑中的抗氧化劑之后，只要使配方的pH保持在嚴格的范圍內，就觀測不到酮康唑有明顯的降解。

本發明具體地涉及含有酮康唑且pH為6-8的乳劑，其特征在于這些乳劑不含有用作抗氧化劑的亞硫酸鈉。

應將本組合物敷在皮膚感染的部位上并立即包裹起來。這些乳劑的優點是可以采取每日一次的劑量方案。顯然，劑量方案是可以改變的，這取決于被治患者的反應和/或取決于開出本發明組合物處方的醫生的判斷。

本文所用術語“穩定的”涉及在40℃低于40℃下貯存長達12個月之后，其中酮康唑含量的下降＜10％的組合物，優選＜5％和最優選＜2％。

酮康唑是1-乙酰基-4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-咪唑-1-基甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲氧基]苯基]哌嗪的通稱。本文所用的術語“酮康唑”包括游離堿型的酮康唑、其藥物學上可接受的加成鹽、其立體化學上的異構體及其互變異構形式。優選的酮康唑化合物是(±)-(順式)游離堿形式。

通過堿型的酮康唑與適宜的酸反應可以得到酸加成型。適宜的酸包括：例如無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸和雙羥萘酸等。上文所用的術語加成鹽也包括能夠生成酮康唑及其鹽類的溶劑化物。這樣的溶劑化物是例如水物、醇化物等。

在下文中，組合物中每一種成分的量都以基于制劑總重的重量百分數表示。同樣，也規定比例為重量與重量之比。

在根據本發明的乳劑中，酮康唑的濃度可以為0.1％-10％，優選為0.5％-5％，更優選為1％-3％和特別優選為約2％。高達99％或99％以上的酮康唑在乳劑中可處于懸浮狀態，其余(如果有的話)是溶解的。

本發明的乳劑由水相和油相組成。該組合物可以為油包水型乳劑，或優選為水包油型乳劑。這些乳劑宜包含50-80％的水。乳劑的油相可以包含例如石蠟油、分餾的椰子油；肉豆蔻酸異丙酯；脂肪醇類，例如鯨蠟醇(十六醇)、硬脂醇(十八醇)等；脂肪酸酯類，例如脫水山梨糖醇一硬酯酸酯等。

這些乳劑可以以常規產品例如乳膏劑、乳膠和洗劑等形式使用。這些制劑可以用本領域書已知的適當容器，例如塑料、玻璃或陶瓷罐、管，例如有PVC蓋的鋁管或帶有噴霧嘴的瓶包裝。

第一類乳劑為乳膏劑的形式(I型)。這些乳膏劑中的油相優選包含肉豆蔻酸異丙酯，因為它的存在可得到粘性和敷展性良好的乳膏，這提高了產品在美容方面的可接受性。

然而有些類型的皮膚(例如油性皮膚)和皮膚病情需要脂肪材料含量低的制劑。油脂限量的制劑，還具有更便于應用在帶毛發的皮膚上的優點。因此第二類乳劑為乳膠的形式(II型)。這些II型的乳劑只含少量的脂肪材料。本文所用的脂肪材料包含上文提到的油相物質以及例如脂肪酸類，例如硬脂酸、棕櫚酸和肉豆蔻酸等。II型乳劑中脂肪材料的濃度優選為1-10％，更優選為約5％。II型乳劑適合包含用分餾法制取的椰子油作為油相。

本發明乳劑還可包含各種添加劑，例如乳化劑、緩沖劑體系、潤濕劑、酸類或堿類、穩定劑、抗微生物防腐劑和增稠劑等。