[發(fā)明專利]螺甾烷基糖苷晶體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 95194842.3
• 申請日: 1995-05-04
• 公開（公告）號: CN1156458A
• 公開（公告）日: 1997-08-06
• 發(fā)明（設計）人: D·J·阿蘭;R·A·布佐恩;M·P·德尼諾;H·A·小沃森;J·B·朱格
• 申請（專利權）人: 輝瑞大藥廠
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/58
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 全菁

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及甾族糖苷和使用它們的方法，尤其用作哺乳動物的降血膽甾醇劑和抗動脈粥樣硬化劑。

許多具有降血膽甾醇活性的產物是交聯(lián)的合成聚合物衍生物，如聚苯乙烯。例如，交聯(lián)的、水不溶性的、結合膽汁酸的聚苯乙烯基樹脂，例如Cholestyramine(消膽胺)試劑，具有砂質“口感”，和因此具有差的可口性。還有，這些樹脂珠一般具有低的活體內功效。因此，這些物質的有效降血膽甾醇劑量過多，一般18-24克配制的產物/1天。具有降血膽甾醇活性的其它已知聚合物包括天然產物脫乙酰殼多糖和脫乙酰殼多糖衍生物，如歐洲專利申請公開No.0212145中所述。然而，這些物質的有效降血膽甾醇劑量也高。

其它已知的血膽甾醇過多控制劑包括植物提取物如“苜蓿皂草苷”。然而，這些植物提取物的組成可變并含有大量的無用的化學物質。由于組成的可變性，很難設定標準的劑量或預計所存在的雜質。因此，這一提取物不適合于由人施用。此外，這些提取物的提純也是昂貴的。作為替代物，某些以合成手段生產的純“皂草配基衍生的”化合物類，例如從螺甾烷、螺甾烯或甾醇衍生化合物合成的物質，比苜蓿提取物更高效地降低膽甾醇吸收(按重量計)和因而能夠以合理的劑量施用。由于這些物質的化學組成是已知的和因為它們能夠以高純度合成，它們適合于由包括人在內的任何溫血動物用。

然而，除非大量地施用，純皂草配基不會顯著地抑制膽甾醇吸收。只有當與另一部分復合時皂草配基才具有所需效果。此類皂草配基復合物的例子是惕告吉寧和薯蕷皂苷配基的復合物，尤其它們的糖苷類。P.K.肯地亞，Iu.K.法斯蘭考，G.M.高瑞努，V.A.波貝可，I.V.蘇提納，N.E.馬西肯括，藥物雜志(Kim.Pharm.Zh.)，1981，15(9)，55公開了3-O-(β-D-吡喃半乳糖基)核柯配基和其作為降血膽甾醇劑的用途。US專利No.4,602,003和4,602,005公開了某些甾族糖苷，尤其3-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)惕告吉寧和3-O-(β-D-纖維素二糖基)惕告吉寧以及它們用于控制血膽甾醇過多的用途。與例如消膽胺相比，3-O-(β-D-纖維素二糖基)惕告吉寧具有優(yōu)異的降血膽甾醇作用。

同時，具有優(yōu)異降血膽甾醇活性的其它甾族糖苷(例如，(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧基]螺甾烷-12-酮)公開于多國指定的以WO94/00480出版的PCT申請PCT/US93/04092(它的公開內容被引入本文供參考)和1993年4月28日提交的多國指定的US專利申請流水號08/054,449(現(xiàn)為PCT/US/00446)，其中公開了(3β，5α，25R)-3-[(β-D-纖維素二糖基)氧基]螺甾烷-11-酮的結晶一水合物和其用作降血膽甾醇劑和抗動脈粥樣硬化劑的用途。

還有，多國指定的US專利申請流水號08/174,100和08/174,099(它們的公開內容被引入本文供參考)公開了另外一些具有優(yōu)異的降血膽甾醇活性的甾族糖苷(例如(3β，5α，25R)-3-[(β-D-4″，6″-雙-[2-氟苯基氨基甲酰基]纖維素二糖基)氧基]螺甾烷-12-酮)。

因此，雖然已經有幾種血膽甾醇過多控制劑，在本技術領域中仍然需要尋求替代試劑。

本發(fā)明概述