[發明專利]作為抗病毒劑的4－[2－氨基－6－(環丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基]－2－環戊烯－1－甲醇琥珀酸鹽

無效

• 申請號: 95194789.3
• 申請日: 1995-08-25
• 公開（公告）號: CN1051550C
• 公開（公告）日: 2000-04-19
• 發明（設計）人: S·M·達盧杰;J·D·威爾遜
• 申請（專利權）人: 惠爾康基金會集團公司
• 主分類號: C07D473/00
• 分類號: C07D473/00;A61K31/52
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 唐愛軍,羅才希

本發明是涉及(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環戊烯-1-甲醇的新鹽或者其溶劑化物、含有這種化合物的藥物制劑，并涉及這種化合物或其藥物制劑用于醫療或者病毒性疾病的治療或預防方法，特別是對人類免疫缺乏病毒(HIV)感染和肝炎B病毒(HBV)感染的治療或預防方法。

(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環戊烯-1-甲醇化合物及其抗病毒應用，特別是抗HIV感染的應用，已經在歐洲專利EP?0434450中描述過，其中也提出藥物可接受的衍生物，特別是其鹽類、酯類和這些酯的鹽類，并且專門描述了該化合物的鹽酸鹽。

該化合物鹽的應用是公知技術，上述化合物的酸性加成鹽在EP0434450中已經描述過。預測該化合物任何特定鹽及其少量該鹽的物理特性是困難的，但是物理性能上的顯著差別看作在制造中和含有該化合物藥物產品制劑中的大量節省。

(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環戊烯-1-甲醇化合物目前在臨床觀察試驗中作為抗HIV藥劑。現在對這種化合物的要求是在大規模制造中能制備成適宜于容易分離的形狀和容易配制成用于人類治療用藥的可接受的產品的形狀。我們發現，制造該化合物的游離堿產生一種新捕集溶劑的樹膠，因此，它不適宜于大規模的純化或者如果不增加純化步驟，也不適宜用作藥物制劑。

本發明的一個目的是提供一種(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環戊烯-1-1甲醇的酸加成鹽或者其溶劑化物，它們用等摩爾量的酸和這種母體化合物容易大規模制備、可再現性且收率高，制備出的鹽穩定，比如通過快速有效地過濾，容易分離，并且藥物可接受。

我們發現，上述化合物的琥珀酸酯鹽比已公開的該鹽酸鹽優越，其優點是這種琥珀酸酯鹽特別適宜于和有利于大規模制備，并且能用于制備人類治療用藥物制劑。

根據本發明的第一個方面，提供了(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環戊烯-1-甲醇琥珀酸酯鹽或者其溶劑化物，包括其水合物，以下均稱為本發明的化合物。

本發明的其它方面包括：

a)本發明化合物用于醫療，特別是用于病毒感染的治療或預防，具體說用于抗HIV或者HBV感染的治療或預防。

b)治療或預防人類病毒感染的方法，特別是治療或預防人類HIV或HBV感染的方法，包括所述人類治療使用本發明化合物的有效量的方法。

c)本發明化合物在制造用于治療或預防病毒感染的藥物中的應用，特別是制造用于治療或預防HIV或者HBV感染的藥物中的應用。

本發明的化合物特別適用于HIV感染的預防或治療。

可以根據本發明治療的由HIV感染引起的臨床病情的實例，包括愛合癥、或者相關臨床病情如AIDS相關癥侯群(ARC)、進行性多發淋巴結病(PGL)、卡波濟氏肉瘤、血小板減少性紫癜，AIDS病有關的神精病病情，比如多發性腦脊髓硬化、或者熱帶的下肢輕癱和抗HIV陽性抗體和HIV陽性病情，包括AIDS病無癥狀病人。

作為本發明的另一個特征，我們提供了制備本發明化合物的方法，包括將(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環戊烯-1-甲醇和琥珀酸溶解在水中，優選的是等摩爾量，溶解于適宜的溶劑中，比如液體乙醇或者異丙醇中。這種溶液可方便地在回流條件下制備。隨后冷卻到周圍環境溫度時，本發明的化合物的結晶就從所述的溶液中沉淀出來，收率高。如果必要的話，可選擇地水洗并重結晶，可用來提高該產品的純度。通過快速和有效地過濾，大規模制造的方式，能夠提供結晶形本發明的化合物。