[發明專利]制備棘酸的方法和含有棘酸的藥物組合物

無效

• 申請號: 95193619.0
• 申請日: 1995-06-07
• 公開（公告）號: CN1150758A
• 公開（公告）日: 1997-05-28
• 發明（設計）人: 邊光浩;崔仁杓;姜馨植;李晶埈;金榮鎬
• 申請（專利權）人: 韓國科學技術研究院
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61K35/78
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 劉國平

發明領域

本發明涉及用于制備棘酸(acanthoic?acid)((-)-海松-9(11)，15-二烯-19-酸)的方法和含有該酸的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療由白細胞介素-1(下文中稱為“IL-1”)或腫瘤壞死因子-α(下文中稱為“TNF-α”)的過量產生引起的疾病。

發明背景

韓國五茄屬Nakai(Acanthopanax?koreanum?Nakai)(五茄科)上生土長于韓國的Cheju島，慣常用作為治療神經痛，癱瘓，腰痛等等的藥物。已經從其根皮分離出包括下列通式(A)的棘酸的各種有用成份(Kim，Y.H.和Chung，B.S.，J.Nat.Pro.，51，1080(1988))。

已經有人報道棘酸具有各種藥理作用，例如，止痛和消炎活性，這種活性是由于其能夠抑制白細胞的遷移和前列腺素E₂(PGE₂)合成引起的，并且顯示了非常低的毒性，例如，施用到大鼠時最低致死劑量(MLD)為1000mg/kg(Lee，Y.S.，“(-)-海松-9(11)，15-二烯-19-酸)，韓國五茄屬Nakai的一種成份的藥理研究”，博士論文，韓國漢城大學，藥學系，1990)。

正如公知的，IL-1是一種參與寬范圍的人類防御和免疫機理的調節因子(參見，例如，Dinarello，D.A.，FASEB?J.，2，108(1988))。最初發現IL-1是由活化的巨噬細胞產生的，現在已經用各種細胞，例如，成纖維細胞，角質化細胞，T細胞，B細胞和腦的星形細胞產生和分泌IL-1；并且已經有人報道它具有各種功能包括：刺激CD4＋T細胞的增殖(Mizel，S.B.，Immunol..Rev.，63，51(1982))；通過與T細胞受體(TCR)結合刺激胸腺Tc細胞的細胞致死作用(McConkey，D.J.，等人，J.Biol.Chem.，265，3009(1990))；誘導各種參與炎性機理的物質，例如，PEG₂，磷脂酶A₂(PLA₂)，和膠原酶的產生(Dejana，E.，等人，Bolid，69，695-699(1987))；誘導肝中急性期蛋白質的產生(Andus，T.，等人.，Eur.J.Immnol.，123，2928(1988))；升高血管系統的血壓(Okusawa，S.，等人，J.Clin.Invest.，81，1162(1988))；誘導其它細胞因子例如，IL-6和TNF的產生(Dinarello，C.A.，等人，J.Immunol.，139，1902(1987))等等。

正如已經報道的，IL-1涉及各種免疫疾病，例如，類風濕性關節炎(Nouri，A.M.，等人，Clin.Exp.Immunol.，58，402(1984))，腎臟移植后的排斥機理(Mauri和Teppo，Transplantation，45，143(1988))，和敗血病(Cannon，J.G.，等人，LymphokineRes.，7，457(1988))。還有人報道當以大劑量施用到人體時IL-1可以誘導發熱和疼痛(Smith，J.，等人，Am.Soc.Clin.Oncol.，9，710(1990))。

已經有人報道最初在用BCG(BacilleCalmette-Guerin)或LPS(脂多糖)治療的動物血清中發現的TNF-α(Carswell，E.A.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，72，3666(1975))，可由各種細胞產生，例如，活化的巨噬細胞和成纖維細胞產生。此外，有人報道TNF-α具有下列功能：殺死纖維肉瘤L929細胞(Espevik和NissenMeyer，J.Immunol.Methods，95，99(1986))；刺激成纖維細胞的增殖(Sugarman，B.J.，等人，Science，230，943(1985))；誘導參與炎性應答的PGE₂，花生四烯酸等等的產生(Suttys，等人，Eur.J.Biochem.，195，465(1991))；誘導IL-6或其它生長因子的產生(Van?Hinsbergh，等人，Blood，72，1467(1988))等等。??