[發明專利]含有環糊精的粘膜粘著性乳劑

無效

• 申請號: 95193083.4
• 申請日: 1995-05-10
• 公開（公告）號: CN1091590C
• 公開（公告）日: 2002-10-02
• 發明（設計）人: P·普特曼;M·K·J·弗朗索瓦;E·C·L·施諾克斯
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/40
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉元金,譚明勝

用于陰道的療效好、使用方便的組合物的發展要求該組合物具有對陰道粘膜的滿意粘著力，以防止該制品被排泄掉。因此，一種陰道組合物應優選地表現出充分的粘膜粘著性能。目前用來治療陰道不適的凝膠、泡沫、乳膏、栓劑以及片劑在置入陰道腔內之后便很快散開了，而且對陰道壁的生物粘著性不足。因此，在用藥后常常出現令人不愉快的外泄，至使這種制品的療效受到限制。本發明通過提供一種含有10％-70％(重量)環糊精的粘膜粘著性乳劑來解決這一問題。

具體地說，本發明涉及環糊精或其衍生物作為乳劑或水溶液中的一種粘膜粘著劑的應用，以該組合物的總重量為基準，其中所述環糊精或其衍生物的用量是10％-70％(重量)。所說的這種粘膜組合物可施于，例如鼻腔、口腔，特別是陰道的粘膜上。優選的是，該組合物含有一種藥物，例如滅菌、滅微生物、避孕，特別是抗真菌的藥物。可以被包括在該組合物中的抗真菌藥物是，例如咪康唑、克霉唑、酮康唑、特康唑、益康唑、布康唑、氟康唑，而尤其優選的是伊曲康唑。

本發明的另一方面涉及粘膜粘著性乳劑，它含有伊曲康唑和以該組合物總重量為基準其含量為10％-70％(重量)的環糊精或其衍生物。任選地，所說的組合物，除環糊精之外還含有其他具有粘膜粘著性的成分。

伊曲康唑是一種廣譜抗真菌化合物，公開在美國專利號4,267,179中。除了其有用的粘膜粘著性能之外，本發明的伊曲康唑組合物表現出的優越性還在于，對陰道不適的治愈率比目前市售的抗真菌組合物高，復發率低。而且，本發明的伊曲康唑組合物還具有優異的理化穩定性。

伊曲康唑的通用名稱是4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3二草脲胺-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3-H-1，2，4-三唑-3-酮。本文使用的術語“伊曲康唑”包括其游離堿形式、藥物上可接受的加成鹽、立體化學異構體形式以及其互變形式。優選的伊曲康唑化合物是游離堿形式的(±)-(順式)的形式。酸加成形式可以通過該堿形式與適當的酸反應獲得。合適的酸包括，例如無機酸，如氫鹵酸，象鹽酸和氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。上面所使用的加成鹽一詞還包括溶劑化物。所述溶劑化物應屬于本發明范圍之內。這類溶劑化物的例子是，比如水合物、醇化物之類。

制成該藥物的加成鹽形式可能是為了增加其在水相中的溶解度。

本發明的組合物包含環糊精或其衍生物。合適的環糊精衍生物是α-，β-，γ-環糊精或其醚和混合醚，其中環糊精的葡糖酐單元中的一個或多個羥基被下列基團所取代：C_1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基；羥基C_1-6烷基，尤其是羥乙基、羥丙基和羥丁基；羧基C_1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C_1-6烷基羰基，特別是乙酰基；C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基或羧C_1-6烷氧-C_1-6烷基，尤其是羧甲氧丙基或羧乙氧丙基；C_1-6烷-羰-氧-C_1-6烷基，尤其是2-乙酰氧丙基。作為配位劑和/或加溶劑，尤其值得一提的是β-環糊精衍生物(CD)、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，特別是2-羥丙基-β-CD。

上面的混合醚指的是這樣的環糊精衍生物，其中至少有兩個環糊精羥基被不同的基團，例如羥丙基或羥乙基所醚化。

采用平均摩爾取代度(M.S.)來衡量每摩爾葡糖酐的烷氧單元的平均摩爾數。M.S.值可以用各種分析技術測定，例如核磁共振(NMR)、質譜(MS)以及紅外光譜(IR)等方法。對于某一給定的環糊精衍生物，依據所使用的技術不同，得到的數值可能稍有不同。在應用于根據本發明的組合物的環糊精羥烷基衍生物中，按照質譜法測定的M.S.為0.125-10，特別為0.3-3，或0.3-1.5。M.S.的優選范圍是約0.3-約0.8，特別是約0.35-約0.5，更特別是約0.4。用NMR或IR測定的M.S.值的優選范圍是0.3-1，特別是0.55-0.75。