[發明專利]通過指甲給藥的全身藥物輸送系統

無效

• 申請號: 95192743.4
• 申請日: 1995-03-03
• 公開（公告）號: CN1146721A
• 公開（公告）日: 1997-04-02
• 發明（設計）人: S·舒斯特
• 申請（專利權）人: 特蘭斯-昂尼查有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K7/043;A61K7/04;A61K31/465
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉元金,姜建成

本發明涉及一種可達到藥物和其它具有藥理學或生理學作用的試劑的全身輸送的新穎的輸送系統，更確切地說，本發明涉及一種將治療活性物質施于受治療者的新穎方法。本文“治療活性物質”一詞也包括具有藥理學、生理學或預防上的作用的物質。

在藥理學的很多領域，人們迫切希望設計出治療活性物質的給藥新途徑。在許多實例中，諸如經口或非胃腸道的正常給藥途徑是不方便或不適合的，例如要求長時間持續釋放效果的或通過常規途徑給藥，治療活性物質會迅速降解的。同時，在需要以低的持續劑量率施以治療活性物質時(例如，以產生恒定的血漿濃度，沒有峰和谷)時，現有的劑型通常不能達到預期的效果，或者治療活性物質必須以不方便或使用危險的劑型給藥，或該劑型生產成本昂貴。

雖然一次注射長效避孕劑和類固醇通常能起到令人滿意的作用，但一旦服用了長效避孕劑或類固醇后，其作用不能較快和容易地被逆轉。同樣，通常很難制備這樣的口服的緩釋劑型，即，要求該劑型在長時間內使治療活性物質能可靠地以控制量釋放。再者，給定的緩釋膠囊或丸劑以特定的速率釋放其中的活性組分。因此，為了能提供改變劑量率的可能性，藥物供應者須提供許多不同的劑型，各種劑型有不同的釋放速率；或者，醫生需要通過開出劑量單位不等的處方來控制釋放速率。每種做法都附帶有不足之處。

因此，治療活性物質的給藥方法和形式有待改進。這要求不僅要達到藥物在局部產生作用，還要求藥物能吸收入血液、淋巴和組織液，并轉運全身，在遠離給藥位置的部位也能產生作用，對于后者這類作用目的藥物傳統上是以口服或胃腸外途徑給藥的。本發明尤其涉及在服用藥物和具有生物活性試劑后，在遠離給藥位置的部位產生全身作用。

在此方面改進的必要只是給病人提供選擇機會或方便，或者允許有較大的依從性。因此，有可能不使用經口、直腸、舌下或靜脈給藥。在一些例子中，需要克服藥物的肝臟首過代謝降解，或在藥物處理、濃度及劑量相關的動力學控制上的變化。而且，為達到最佳效果，需要保持劑量恒定，且避免血藥濃度峰的出現，這種峰值在為了達到特定效果必須使用的劑量情況下以口服或胃腸外給藥時會出現：峰的消失和保持恒定的血漿濃度將會降低某些要求的效果，并提高病人的順從性。在口服或胃腸外給藥中很難持續保持血藥濃度穩定不變，因為峰濃度過后伴隨的是濃度降低；長效注射可達到更加恒定的水平，但如果在服藥過程中出現了不利的反應，又很難將藥物去除。

為克服這些問題引入了長效緩釋藥貼，首先應用在莨菪胺(天仙子堿)上，現也用在其它物質上，如硝酸甘油、雌甾二醇、降壓藥可樂亭、鎮痛藥芬太尼和尼古丁(參見例如EP-A-0117027)。盡管它們具備上述的許多優點，但是藥貼只能限于用在這些和其它為數不多的藥物上，因為藥貼的使用尚未解決皮膚角質層的不滲透性問題，并且還須有可接受的藥貼尺寸。因此，每日只能以相對較小的劑量給藥，通常為每天0.2到20毫克。更進一步地，由于皮膚角質層的滲透特性，能被藥貼輸送的藥物的性質受分子大小(一般須小于1000道爾頓)和臨界脂/水溶解度的嚴格限制。為提高透皮吸收，可使用水化試劑，如尿素，及各種增滲劑，如二甲亞砜及其類似化合物，吡咯烷酮，脂肪酸，月桂氮酮，表面活性劑，醇類，二元醇，芳香油，萜烯化合物，類萜及其衍生物和胺(參見“Skin?Absorption?Enhancers”，Williams，A.C.等人，CriticalRewiews?in?Therapeutic?Drug?Carrier?Systems?9(3，4)：305-352(1992))，和一系列蛋白質分解酶，如木瓜蛋白酶。但是，雖然它們確能提高滲透性，不過除了雌甾二醇以外，用在其它藥物透過皮膚角質層釋放的新系統尚未允許上市。此外，還可能產生基于皮膚朗格爾漢斯(Langerhans)細胞的刺激和接觸致敏反應，將導致頻繁的有害的局部反應，這在使用尼古丁等藥時尤為明顯。(EP-A-0289342和CA-A-1273878給出了經皮給藥尼古丁的制劑的實例，可作為幫助吸煙者減小對煙草的依賴的措施之一)。也有很多人反對在皮膚上使用顯眼的藥貼。看來，現有給藥系統亟需進一步改進。