[發明專利]帶有含羥丙基甲基纖維素包衣的呋喃硝胺片劑及生產所述包衣的方法

無效

• 申請號: 95192674.8
• 申請日: 1995-04-19
• 公開（公告）號: CN1146148A
• 公開（公告）日: 1997-03-26
• 發明（設計）人: S·B·佩德森;K·E·蓋哈特-漢森;H·坎恩
• 申請（專利權）人: 吉亞制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/34;A61K47/38
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉元金,羅才希

本發明涉及含有至少30％鹽酸呋喃硝胺(ranitidine)并帶有含羥丙基甲基纖維素包衣的呋喃硝胺片劑以及制造這種呋喃硝胺片劑時生產這種所要求的包衣的方法。

在供口服投藥的藥片上提供包衣的方法通常采用糖衣包覆法或利用薄膜涂布技術，即類似于噴涂的一種方法。

本發明涉及將所述后一種技術應用于含有鹽酸呋喃硝胺的片劑上。

對口服投藥片劑進行涂布通常有各種目的。在這些目的中有：改善片劑外觀，即顏色、光澤等，通過包覆具有難聞氣味和味道的活性組分來避免這種令人不快的性質，減少對咽喉中粘液的摩擦，使藥片易于溶脹。為了避免藥片中的活性組分受潮和見光，也要進行涂布，從而通過延遲由于潮濕和見光引起的活性降低和可能的變色而延長藥片的保存期。

但是，重要的是，藥片包衣所能達到的對藥片的保護作用并非如此有效，因此所服用的藥物的生物利用率必然會降低到任何實質性的程度，這是由于避免或延遲了藥片內部的崩解作用，或者是由于避免或延遲了活性物質從藥片中溶解到消化液中之故。

呋喃硝胺的IUAC名稱為N-[2-[[[5-(二甲氨基)-甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，它是一種廣泛用于治療胃潰瘍的H₂-受體拮抗藥。這種藥是以鹽酸鹽形式使用的，且主要以片劑形式經口服使用投藥。

呋喃硝胺的活性應在這樣的水平上，即適于銷售的呋喃硝胺片劑應含有約100mg至幾百毫克的鹽酸呋喃硝胺。這表示希望藥片中賦形劑和輔料的量保持在較低的水平，以避免藥片變得太大，并從而變成溶脹起來令人不快。由于這個原因，較好是鹽酸呋喃硝胺構成藥片的至少30％。

由于鹽酸呋喃硝胺吸濕性強，且受潮和見光時容易分解，從而使活性降低，特別是發生變色，因此對鹽酸呋喃硝胺藥片來說特別需要一層有效的包衣。

但是，鹽酸呋喃硝胺具有賦予它難以提供帶有有效保護作用的，但又不會降低生物利用率的包衣的片劑的性質。

這可能是由于這樣的事實，即由于鹽酸呋喃硝胺在水中及在許多有機液體中具有很高的溶解度，所以在其干燥過程中以及隨后在空氣中濕氣的作用下，它會透過所加包衣。透過包衣或剛遷移到包衣中的那部分鹽酸呋喃硝胺在光和濕氣的作用下會很快變色。

減輕有關鹽酸呋喃硝胺包衣問題的一個明顯的可能性是在片劑組合物中施用大量的惰性賦形劑，從而減少對鹽酸呋喃硝胺的不利作用。但是，由于上述有關保持鹽酸呋喃硝胺的量至少30％的這一要求，使得這種可能性在商業上不能被接受。

因此，呋喃硝胺片劑的包衣牽涉到一些特殊的問題。已經有人提出(參見已公開的丹麥專利申請No.2337/89)用含有作為增塑劑的三醋精的羥基聚甲基纖維素包衣來解決有關鹽酸呋喃硝胺片劑包衣的一些問題。三醋精是一種增塑劑，以前已經在片劑包衣中，與羥丙基甲基纖維素一起得到一般的應用。

但是，在該專利申請中所公開的鹽酸呋喃硝胺上的包衣有一定的缺點，而且，在某種程度上，這也適用于該申請中所涉及的涂布方法。

這主要是由于這樣的事實，即使用不含實質性含量的其它成膜聚合物生產出的薄膜包衣較容易被水蒸汽和鹽酸呋喃硝胺透過。后者可以遷移到包衣中，甚至到達包衣表面上，發生分解并變色，除非該包衣層厚得足以抵消這種滲透性。

因此，按照所述專利申請藥片上所用包衣是比較厚的，相當于每100重量份藥片形成聚合物包衣的量為2.1-5.0，較好3.0-4.0重量份。

還談到該先有技術的包衣既可以以水溶液形式施加上去，也可以以純有機溶液形式施加上去，然后將溶劑蒸發掉。

但是，鑒于目前關于保護環境的要求，如上述申請提出的使用純有機溶劑，尤其氯代烴類，的建議將很難被人們考慮。

當采用含有大量水的溶液來涂布包衣時，尤其涂布較厚的涂層時會有問題，至少當涉及纖維素衍生物時是如此。

這是由于這樣的事實，即把所述溶液霧化時所采用的技術涉及到關于該溶液最大粘度的某些限制。這表示溶液中干固體含量受到限制，因此當需要涂布較厚的包衣時需要蒸發大量的水。

特別是由于眾所周知的水的蒸發熱較大，因此在溫和的干燥條件下，處理片劑所需的時間較長。因此，涂布過程變慢，于是對于給定的設備而言，其生產能力就變低。此外，還證明，采用水溶液干燥法生產的這種較厚的包衣常常不能牢固地粘附在鹽酸呋喃硝胺藥片的表面上，尤其當涂布過程進行得不夠慢時更是如此。