[發明專利]環三胺螯合劑

無效

• 申請號: 95192538.5
• 申請日: 1995-04-12
• 公開（公告）號: CN1146197A
• 公開（公告）日: 1997-03-26
• 發明（設計）人: C·R·伊利;T·J·考菲爾德;J·L·通納;P·郭;D·L·拉德
• 申請（專利權）人: 尼科梅德成像有限公司
• 主分類號: C07C229/16
• 分類號: C07C229/16;A61K49/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,王景朝

本發明涉及用作螯合劑的新穎的環三胺化合物，它用在磁共振成像和其它的診斷與治療應用中。

磁共振(MR)廣泛應用于為醫療診斷目的而獲得患者的空間圖像。此技術和醫療應用的綜述由D.P.Swanson等提供，見Pharmaceuticals?inMedical?Imaging，1990，Macmillan出版公司，645-681。

MR圖像是由計算機分析并合并的許多參數效果的復合。適合的儀器參數，如射電頻率(Rf)，脈沖和節拍的選擇可被利用以增大或減弱任何產生圖像的參數的信號，由此提高圖像質量并提供較好的解剖和功能信息。在許多情況下，MR成像已證明是一種有價值的診斷工具，因為正常和有病組織通過它們所具有的不同的參數值在圖像中被區分出來。

在MR成像中，器官或組織的活體圖像是通過將實驗對象放置在強烈的外部磁場中，用射頻能量發生脈沖，觀察在器官或組織里及其周圍的質子磁性質脈沖效果而獲得的。可以測出許多的參數。質子弛豫時間T₁和T₂是最重要的。T₁，也叫做自旋晶格或縱向弛豫時間，T₂，也叫自旋-自旋或橫向弛豫時間，它們取決于器官或組織水的化學和物理環境并使用Rf脈沖技術測量。此信息做為空間位置的函數通過使用信息產生圖像的計算機來進行分析。

通常產生的圖像缺少合適的對比，例如在正常和有病組織之間的對比，因而減少了診斷的有效性。為了克服此缺點已使用對照劑。對照劑是對它們周圍的各種化學物質MR參數發揮效果的物質。理論上講，對照劑如果優先被某一部分器官或某一類型組織吸收，例如有病的組織，能在最后的圖像中提供相對的增大效果。

因為當MR圖像強烈地受T₁和T₂參數中的變量影響時，有一個影響兩個參數之一或兩個參數的對照劑將是人們所希望的。研究主要集中在兩類的磁活性物質，即順磁物質，它主要降低T₁，超順磁物質，它主要降低T₂。

順磁性發生在含未配對電子的物質中。順磁物質(對施加的磁場的反應)以弱磁磁化率為特征。順磁物質在磁場之中變成弱磁性，一旦去除外部磁場，很快失去這種活性即退磁。人們早就認識到順磁溶解物的加入水中引起T₁參數的下降。

順磁物質，例如，含釓(Gd)的材料，主要因為它們對T₁的效果而做為MR對照劑使用。Gd在它的4f軌道有最大的未配對電子數(7)并顯示出任何元素中最大的縱向弛豫性。

MR成像中使用對照劑的主要擔心是許多順磁物質對生物體系產生毒性作用，使它們不適合于體內使用。例如，Gd的游離形式是很毒的。為了使之適合體內使用，研究者用二亞乙基三胺戊乙酸(DTPA)與之螯合。承受廣泛的臨床測試的此物質的一種制劑是由二當量的N-甲基-D-葡糖胺(甲基葡胺)中和的Gd-DTPA。此制劑在提高人腦和腎腫瘤方面是成功的。

除了它的令人滿意的弛豫性和安全性外，此制劑有幾個缺點。例如，由于它的低分子量，Gd-DTPA二甲基葡胺很快從血管和組織損害(腫瘤)中消除。這限制了成像窗和每次注射之后可以得到的最好的圖像數量，增加了制劑所要求的劑量和相對毒性。另外，由于Gd-DTPA的小分子體積，它的生物分布對人體腫瘤和感染的成像是在最佳適度以下。

業已采用過幾種方式試圖克服這些缺點。例如，曾將Gd和Gd-螯合物化學共軛于大分子蛋白例如白蛋白、多熔素、免疫球蛋白。將DTPA與蛋白質載體軛合用做MR圖像增大的缺點包括不適宜的生物分布和毒性。另外，蛋白質提供而不屈就于廣泛的綜合變異限定平臺。而且，蛋白質結合物的熱滅菌趨于出問題，尤其在白蛋白結合物的情況下，因為對滅菌所需的高熱使蛋白質變性且能降解結合物。

于1991年6月4日公布的Mease等人的美國專利5021571公開了環己基EDTA(亞乙基二胺四乙酸)和它的單酐，用做螯合劑，它能與抗體連接并與放射金屬螯合以形成免疫結合物。

由于其它的對照媒介的缺點，需要新型和/或較好的MR對照媒介是顯而易見的。本發明以此及其它為重要的目標。

本發明提供式I的化合物：??????????式I其中

Z¹和Z²各代表完成單環或多環碳環或雜環環系統所必需的原子，所述的Z¹和Z²各自任意由R⁶和R⁷取代；