[發明專利]鼻內抗偏頭痛組合物

無效

• 申請號: 95192535.0
• 申請日: 1995-04-10
• 公開（公告）號: CN1146151A
• 公開（公告）日: 1997-03-26
• 發明（設計）人: M·K·J·弗朗索瓦;R·C·A·恩布雷斯;L·伊倫姆
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/505
• 分類號: A61K31/505;A61K47/36
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,羅才希

本發明涉及一種包括通式(I)的抗偏頭痛化合物和脫乙酰殼多糖的組合物，該組合物特別適于鼻內用藥。

1993年9月2日公開的WO93/17017公開了具有選擇性血管收縮特性的通式(I)的化合物，它的藥用酸加成鹽以及立體化學異構體形式。

在通式(I)的化合物中，(-)-(R)-N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺及其藥用酸加成鹽被指明是優選的化合物。

在體外和體內的動物實驗中已證明N′-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-吡啶基)-1，3-丙二胺具有強血管收縮特性。動脈血管收縮反應通過對5-HT₁類受體的激活而升高。既然過度的大腦血管舒張是偏頭痛的病因之一，N-[(3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-N′-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-1，3-丙二胺可憑借它對大腦動脈的血管收縮作用而對偏頭痛起有效作用。

本文上面所提到的藥用酸加成鹽指包括通式(I)的化合物能形成的有藥理活性的非毒性的酸加成鹽。后者可通過將其堿性形式與合適的酸反應而很方便的得到，例如，與無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸，氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，例如，乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁烯二酸，2，3-二羥基丁烯二酸，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環己烷氨基磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸反應。相反地，通過堿處理鹽可以轉化成自由堿形式。術語酸加成鹽包括通式(I)化合物能形成的水合物和溶劑加合形式。這些形式的例子有如水合物，乙醇化物等。

優選的酸加成鹽形式是氫氯化物，特別是二氫氯化物。

盡管一般說來，口服給藥被認為是最方便的，但當給藥時，更具體地說是給一個患有偏頭痛的患者施用一種抗偏頭痛的藥物時，這條給藥途徑就存在具體的問題。偏頭痛患者常常感到惡心，有時導致劇烈嘔吐，因此這就妨礙了抗偏頭痛藥的口服給藥。一些抗偏頭痛物質的成功的口服用藥途徑也會由于該物質對胃酸性環境的降解及對胃腸道幾種酶消化活性的敏感性而受到阻礙。該口服途徑的其它缺點可能是由于胃輕癱和肝臟中強烈的首過消除作用(肝臟首過效應)而產生的經常性的吸收較差，在肝臟首過效應中一種化合物被肝臟轉化為一種易于排泄的代謝物。要給藥方便，但又要使偏頭痛得到有效治療即藥物的活性在給藥后要馬上起作用，或者至少非常快。因此一種直接將藥物導入血流中的方式對一種抗偏頭痛藥物的給藥來說將是合適的。這樣做的明顯的方式是靜脈內，肌內或皮下注射這種藥的溶液。但隨后的疼痛，感染的危險性，自我給藥的復雜程序以及潛在的患者的低忍耐性使這種非腸道給藥不受歡迎。

通式(I)的抗偏頭痛化合物吸收差，對肝臟首過效應敏感。

鼻內用藥看來是一種有吸引力的替代方式，因為它避免了胃腸道的降解和肝臟首過效應并且充允方便和簡單的自我給藥。但是藥物制劑領域的技術人員面臨著一個制造一種能將通式(I)的化合物通過鼻內給藥又同時保持活性成分的活性的組合物的難題。所說的組合物，進一步還要求高的生物利用度，快速生效及減少鼻內給藥而產生的不良的副作用。

現已發現含有藥學上有效量的通式(I)的化合物和脫乙酰殼多糖或一種它的藥用的鹽，本發明的組合物解決了這些問題。

US4,946,870公開了一種包括脫乙酰殼多糖鎓(chitosonium)聚和物和共價的脫乙酰殼多糖衍生物并提供了無刺激性的氣體可通透的膜的給藥系統，它用于活性成分的局部給藥。1990年9月7日公開的WO90/09780公開了用多聚陽離子物質如脫乙酰殼多糖以增強高分子量物質如蛋白質和肽通過粘膜表面如陰道，結腸或鼻腔的吸收。1993，8.19，WO93/15737公開了用于阿片樣物質止痛藥的幾種特定極性代謝物鼻內給藥的組合物，它含有吸收促進劑如脫乙酰殼多糖。

本發明的組合物與現有技術不同在于該抗偏頭痛化合物(非蛋白質或肽)是以系統方式并以給抗偏頭痛病人帶來快速緩解的適當的釋放特性給藥。