[發明專利]吡啶烷醇(pyridinoline)交聯物用作牙周和周圍植入性疾病活動的標記物

無效

• 申請號: 95192443.5
• 申請日: 1995-01-13
• 公開（公告）號: CN1145116A
• 公開（公告）日: 1997-03-12
• 發明（設計）人: W·V·吉安諾比爾;S·E·林奇;R·C·威廉斯
• 申請（專利權）人: 分子生物學研究所有限公司;哈佛大學校長及研究員協會
• 主分類號: G01N33/48
• 分類號: G01N33/48;G01N33/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鐘守期,楊九昌

?????????????發明背景

本發明涉及牙周和周圍植入性疾病嚴重性的測定。

目前依靠諸如齦袋深度、探查時出血情況和放射照片等臨床參數來診斷牙周和周圍植入性疾病活動。因為這些參數缺乏預測未來附著物損失的能力而且僅提供關于既住疾病活動存在的資料，所以它們具有局限性。在牙周病學診斷中急需活動性牙周炎的預見性標記物，這是目前研究的焦點。

牙周疾病是一個一般性術語，它是用于描述侵襲牙齦以及將牙齒固定于顎中的支持連接組織和牙槽骨的特殊疾病。牙周疾病是人類最常見的感染性疾病之一。最近15年，隨著6～18歲兒童中齲齒的減少以及對于總人口的較好的預防計劃的實行，導致牙齒脫落的牙周疾病已經表現得尤為重要。在齲齒減少而使更多的牙齒得以保存的同時，更多的牙齒則處于受到牙周疾病侵襲的危險之中(Shaw，J.H.，N.Eng，J.Med.(1987)317：996?Williams，R.C.，N.Eng.J.Med.(1990)332：373)。因此，牙周疾病的識別與診斷已變得更加重要。

診斷牙周疾病的臨床參數的應用有許多限制。例如Haffajee與合作者(Haffajee，A.D.，等人J.Periodontal(1991)18：117)已經證實，非臨床參數對于牙周疾病活動已表現出預見性。因此已進行了深入研究以開發用于牙周疾病評價的診斷性試驗。已經研究了40多種不同的針對齦縫流體(GCF)成分的試驗，例如：膠原酶(Villela，B.等人，J.Periodont.Res.(1987)22：264)，堿性磷酸酶(Ishikawa，I.等人，Arch.Oral.Biol.，(1970)15：1401；Binder，T.A.等人，J.Periodont.Res.(1987)22：14)，組織蛋白酶類活性(Kunim?atsu，K.等人，J.Periodont.Res.(1990)25：69；Cox，S.W.等人，J.Periodont.Res.(1989)24：353；Cox，S.W.等人，J.Periodont.Res.(1989)24：41；Beighton，D.和Life，J.S.C.，Arch.Oral.Biol.(1989)34：843)，和β-葡萄糖醛酸酶(Lamster?I.B.等人，J.Periodontol.(1985)56：139)。

盡管這些成分過剩，但目前仍沒有已被證實對于牙周疾病中將來骨和附著物的損傷具有較高預見性的可行診斷試驗。因為這些成分的破壞作用是醫師最終關心的事情，所以應當評價它們的破壞性。已從表現出牙周炎臨床跡象的病人的GCF中發現連接性組織締合蛋白，諸如葡糖胺聚糖(Giannobile，w.v.等人，J.Periodontol.(1993)64：186)和osteonectin(Bowers，M.K.等人，J.Periodontol(1989)60：448)。然而，還沒有進行將這些成分與未來骨或附著物損傷聯系起來的縱向研究。

膠原蛋白構成骨有機基質的90％左右。I型膠原蛋白是骨組織中最豐富的膠原蛋白(Deftos，L?J.，Clin.Chem.(1991)37：1143)。隨著前膠原蛋白生物合成以及它釋放入成熟的細胞外基質中，膠原蛋白分子形成交聯物，這為基質提供了額外的機械穩定性(Miyahara，M.等人，J.Biol.Chem.(1982)257：8442)。這些分子間交聯物是在一個膠原蛋白分子上的末端非螺旋端肽區與螺旋部分之間或與另一個鏈之間形成的。所得交聯物最初為二價，隨著膠原蛋白基質的成熟，它們依次變為多價配合物(Last，J.A.等人，Int.J.Biochem.(1990)22：559)。由賴氨酸和羥基賴氨酸殘基引發交聯物生物合成。有兩大類交聯物：(1)賴氨酰氧化酶引發的交聯物，和(2)非酶促糖基化賴氨酸和羥基賴氨酸殘基的衍生物。吡啶烷醇(pyridinoline)交聯的I型膠原蛋白的羧基末端端肽(ICTP)是已經由吡啶烷醇(pyridinoline)交聯的I型膠原蛋白的羧基末端端肽區衍生的。在I型膠原蛋白降解過程中釋放ICTP。在血液中發現免疫化學完整形式的ICTP，它似乎衍生自骨吸收。ICTP交聯物含有三個肽，其中最基本的一個是α₁(I)鏈的羧基末端端肽，它明顯小于由SDS-PAGE測定的ICTP肽(Risteli，J.等人，Clin.Chem.(1993)，39：635)。