[發明專利]用作顯像劑和治療劑的鏈段螯合聚合物

無效

• 申請號: 95192308.0
• 申請日: 1995-03-31
• 公開（公告）號: CN1146727A
• 公開（公告）日: 1997-04-02
• 發明（設計）人: 丹尼斯·E·巴特菲爾德;丹尼斯·K·富吉;戴維·L·拉德;羅伯特·A·斯諾;朱莉婭·S·坦;約翰·L·托納
• 申請（專利權）人: 耐克麥德英梅金公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K47/48;C08G65/32
• 代理公司: 柳沈知識產權律師事務所
• 代理人: 巫肖南

本發明涉及用作顯像劑和胞毒劑(Cytotoxic?agents)的鏈段螯合聚合物，并涉及其組合物和使用方法。?

磁共振(MR)是一種在臨床診斷中廣泛用于多細胞組織或軀體空間顯像的技術。D.P?Swanson等人在Pharmaceuticals?in?Medical?Imaging(1990，Macmillan?Publishing?Company，Pages?645-681)中闡述了該技術及其臨床應用。

磁共振顯像是作為多種參數的復合效果由儀器產生的，這些參數是通過計算機分析和組合的。可利用儀器參數對照，如放射頻率(Rf)、博動和定時來增強或減弱所有產生顯像參數的信號，由此改善顯像質量并產生更好的解剖和功能信息。在許多情況下，磁共振顯像已證實是一種有價值的診斷工具，這是因為它們具有不同的應答參數值，因而正常和疾病組織在顯像上可有所不同。

在哺乳動物(如人)軀體磁共振顯像中，通過至少將要顯像的軀體部分放在強的外部磁場中，用射頻能量脈沖并觀察在器官或組織中和在器官或組織周圍所包含的磁性質子上的脈沖作用來獲得體內器官或組織的圖像。這在軀體循環血管(即血池)的顯像中是特別有用的。許多磁參數都是可測量的。特別是，質子松馳時間T₁和T₂，是第一重要的參數。T₁(也稱作自旋晶格或縱向松馳時間)和T₂(也稱作自旋-自旋或橫向松馳時間)是器官或組織水的化學和物理環境的函數，而且使用公認的Rf脈沖技術來測量。按空間位置函數來分析該信息并用計算機將其轉變為圖像。

產生的MR圖像常常缺乏合適的對照，如，正常和疾病組織之間的對比，這會降低診斷的有效性。然而，可通過在成像的區域中引入一種試劑(一種“對比劑”)來增強所產生圖像的對比，該試劑影響核(“顯像核”，它通常為質子，更具體的是水質子)的自旋再平衡特性，該核對產生圖像的共振信號產生應答。如此獲得的增強的對比能通過增強或減小特定器官或組織相對于它周圍的信號水平從而使特定器官或組織更清楚可見。換句話說，如果優先對器官的某一部位或某種的組織(如疾病組織)產生圖像時，對比劑可在對比上產生變化或增強該組織的所得圖像。

因為磁共振圖像受T₁和T₂變量的強力影響，故需要有影響這些參數之一或這兩個參數的一種對比劑。現在用作MR顯像對比劑的大多數材料達到了對比效果，因為他們含有順磁材料(它們通常起減少T₁和T₂的作用)或超順磁材料(通常起減少T₂的作用)。在低濃度時，順磁材料影響T₁及T₂。已廣泛提倡用這些材料作為MR對比劑而且在文獻中已提出大量的合適材料。

因此，例如Lauterbur及其他人已提出過使用錳鹽和其它順磁無機鹽及復合物(參見Lauterbur?et?al.in“Frontiers?of?Biological?Energetics”，Volmnel，pages?752-759，Academic?Press(1978)；Lauterbur?in?Phil?TransR.Soc.Lond.B289：483-487(1980)和Doyle?et?al.in?J.Comput?Assist.Tomogr.5(2)：295-296(1981))。Runge等已建議使用顆粒草酸釓(如見US-A-4615879和Radio?logy147(3)：789-791(1983))。Schering?AG已建議使用順磁金屬螯合物，例如，氨基多元羧酸(如次氮基三乙酸(NTA)、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸(EDTA)、N-羥乙基-N，N′，N′-乙二胺三乙酸(HEDTA)、N，N，N′，N″，N″-二乙三胺五乙酸(DTPA)和1，4，7，10-四氮雜環十二烷四乙酸(DOTA)的螯合物(如見EP-A-71564，EP-A-130934，DE-A-3401052和US-A-46393651)。Nycomed?Imaging?AS和Nyocmed?Salutarlnc.已建議使用亞胺基二乙酸及其它氨基多元羧酸(如DTPA-BMA和DPDP)的順磁金屬螯合物(見EP-A-165728，WO-A-86/02841，EP-A-299795，EP-A-290047和WO-A-90/08138)。除順磁金屬之外，也建議將順磁穩定游離基用作MR正像對比劑(如見EP-A-133674)。